视黄醇结合蛋白-4 与初诊2 型糖尿病患者血脂异常的相关性

倪娟 马向华 沈捷

糖代谢与脂代谢相互影响，2 型糖尿病(T2DM)患者常合并有高三酰甘油(TG)血症或高总胆固醇血症。当体内血中的游离脂肪酸(FFA)浓度升高或者细胞内脂肪含量升高，超过了机体脂肪组织的储备能力或对FFA 的转化能力，过多的FFA 就会以TG 的形式在脂肪组织、肌肉、肝脏等胰岛素靶组织中过度沉积，造成胰岛素抵抗［1］;甚至在胰岛中直接沉积并直接影响胰岛功能［2］，从而使得机体糖调节能力下降。T2DM 患者存在胰岛素抵抗，使得组织对FFA 的氧化能力下降，导致血脂的异常。视黄醇结合蛋白-4(RBP-4)是一种近年来研究较热门的脂肪因子，基础研究及临床研究发现其与胰岛素抵抗和T2DM 的发生密切相关。本文通过分析131 例新诊断的T2DM 患者的临床资料，探讨初发T2DM 合并血脂异常的代谢特点以及与RBP-4 的关系，为临床工作提供一定依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集南京医科大学第一附属医院内分泌科2010 年1 月至2012 年3 月新诊断T2DM 住院病人131 例，根据是否合并高脂血症分为T2DM 伴有高脂血症组(A 组)73 例，其中男53 例，女20 例，平均年龄(42.29 ±6.68)岁，T2DM 不伴高脂血症组(B 组)58 例，其中男42 例，女16 例，平均年龄(53.44 ±7.99)岁。患者年龄≥40 岁，病程≤1 年，入组前未使用任何降糖、降脂药物治疗，并排除:(1)病程＞1 年或已经药物治疗;(2)合并有急、慢性感染或近期遭遇重大应激;(3)患有严重心、肺、肝、肾疾病或癌症患者。T2DM 采用1999 年WHO 诊断标准，空腹血糖(FBG)≥7.1 mmol/L和(或)口服75 g 葡萄糖粉后2 h 血糖≥11.1 mmol/L。高脂血症诊断采用《2007 年中国成人血脂异常防治指南》建议参考值:以总胆固醇(TC)≥5.72 mmol/L 和(或)TG ≥1.7 mmol/L 为高脂血症［3］。

1.2 研究方法 测量患者的血压、身高、体质量，患者空腹＞8 h 后于清晨由专业护士抽取外周血(肘静脉血)，统一采用日本Olympus AU5400 全生化自动分析仪测定FBG、空腹胰岛素、糖化血红蛋白(HbA1c)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肝肾功能及RBP-4 等生化指标，确保各数据准确性。

1.3 统计学方法 采用SPSS 17.0 统计软件，正态分布的计量资料以均数±标准差(¯x ±s)表示，2 组间比较采用t 检验、定性资料采用卡方检验，指标间关系的判定采用偏相关分析，单变量分析结果P≤0.10 的变量可以进入logistic 回归分析。以P ＜0.05 为有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者一般资料比较 2 组患者在性别比例上无明显差异，2 组资料均衡可比。初诊T2DM 合并高脂血症组患者年龄明显低于非合并组(P ＜0.05);RBP-4 明显高于非合并组(P ＜0.01)。而体质量指数(BMI)、FBG、HbA1c、LDL-C、肌酐(Cr)和尿酸(UA)等在2 组间无统计学差异。见表1。

2.2 偏相关分析 以年龄为控制变量，将各指标进行偏相关分析，发现RBP-4 与HbA1c、UA、Cr、LDL 显著相关(P ＜0.01 或P ＜0.05)，其中RBP-4 与HbA1c 负相关。见表2。

表12 组患者一般资料比较(±s)

表12 组患者一般资料比较(±s)

注:与B 组比较，* P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

项目A 组(n=73)B 组(n=58)性别(男/女)53/2042/16年龄(岁)42.29 ±6.68*53.44 ±7.99 BMI25.30 ±2.9324.06 ±3.13 FBG(mmol/L)7.30 ±1.487.70 ±1.46 HbA1c(%)9.99 ±2.6410.88 ±2.31 LDL-C(mmol/L)3.54 ±0.982.7 ±0.52 Cr(μmol/L)69.96 ±14.2968.59 ±15.09 UA(μmol/L)305.63 ±75.04*292.98 ±66.38 RBP-4(mg/L)58.59 ±22.10＊＊44.89 ±16.18

表2 偏相关分析各指标之间的相关关系

2.3 初诊T2DM 合并高脂血症的危险因素 以是否合并高脂血症为应变量，以BMI、Cr、UA、FBG、RBP-4为协变量采用逐步回归法分析，结果提示RBP-4(OR=1.045，P=0.006)是初诊T2DM 合并高脂血症的独立危险因素。见表3。

表3 logistic 回归分析初诊T2DM 合并高脂血症的危险因素

3 讨论

T2DM 与高脂血症都是代谢综合征的组成成分，两者的发生都与胰岛素抵抗密切相关，有学者提出“糖脂病”的概念。糖代谢与脂代谢相互影响，其中脂代谢通过抑制葡萄糖氧化、转运、糖原合成等途径进一步使血糖水平升高，而糖代谢水平与TG、一氧化氮水平呈正相关，代谢综合征是糖尿病的危险因素［4］。对于新诊断的T2DM 患者血脂代谢异常的原因，有研究提示其与炎症、氧化应激、动脉血管硬度密切有关［5］。本实验结合临床情况按照有无合并高脂血症将新诊断T2DM 患者分为2 组，从统计结果可以看出合并高脂血症组患者RBP-4 明显高于未合并组。高尿酸血症虽不属代谢综合征组分，但大量研究表明其与胰岛素抵抗密切相关，而后者为代谢综合征的发病基础。有研究表明高尿酸血症可以提高T2DM 的患病风险［6-8］，在一项高葡萄糖胰岛素释放钳夹试验中，研究者发现血尿酸浓度与总胰岛素分泌量正相关［9］。国外有研究表明在代谢综合征及T2DM 患者中，血UA 水平是升高的，且血UA 水平与TG 及TC 水平正相关［10］。本试验结果提示初诊T2DM 合并高脂血症者较未合并高脂血症患者存在高UA 血症相伴发生的风险。

RBP-4(最初被称为RBP)，主要为维生素A 的转运蛋白，由肝脏合成，在循环中以视黄醇-RBP 复合体的形式存在及运送视黄醇到组织中。随后，RBP-4 也被发现可以由肝外组织合成，包括胰岛素敏感组织——骨骼肌和白色脂肪组织。胰岛素增敏剂和至少8 周的游泳运动可以影响RBP-4 的测定结果，但此研究已排除了使用相关药物的情况，又采用统一的仪器与测定方法，从而保证数据结果的准确性。研究者发现在胰岛素抵抗的老鼠模型中，脂肪细胞分泌的RBP-4 浓度上升，此发现提示RBP-4 在T2DM 发生机制中可能存在潜在作用［11］。继此研究之后，有多项研究针对RBP-4 浓度与T2DM 的发病机制关系，但结果不尽相同。Chavez 等［12］研究发现RBP-4 浓度在肥胖导致的T2DM 患者呈升高趋势。在一项平均年龄为50 岁妇女的研究中，研究者发现血RBP-4 浓度与胰岛素抵抗相关［13］。与之相反，Erikstrup 等［14］研究发现，与非肥胖组比较，肥胖者RBP-4 浓度下降，同时发现将T2DM 组与正常糖耐量组对照，发现其RBP-4 亦是下降的。Park 等［15］将前人研究结果进行meta 分析后发现，RBP-4 水平与T2DM 指标(FBG、HbA1c)无关，但是RBP-4 的水平与TG、TC 水平呈正相关，与本实验研究结果相同。至于与大多数研究结果不同的RBP-4与HbA1c 呈负相关关系，HbA1c 代表了患者3 月内平均血糖水平，不能反映患者胰岛素抵抗水平，本实验入组患者病程均＜1 年，糖尿病处于初期阶段，胰岛素抵抗程度轻，血糖升高不明显，而RBP-4 不仅与机体血糖相关，也与机体血脂水平相关，故此结果可以提示在初诊的T2DM 患者RBP-4 受TG、TC 影响更多。

RBP-4 是近年来研究较多一种脂肪因子，研究发现RBP-4 升高与糖、脂代谢异常如T2DM 及肥胖等密切相关。对原始脂肪细胞进行RBP-4 及其抗体干预后发现，RBP-4 可以阻止胰岛素刺激的胰岛素受体底物-1(IRS-1)第307 位的丝氨酸磷酸化，相对应的增加IRS-1 的酪氨酸磷酸化的半数有效浓度，阻止细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)磷酸化，干预胰岛素受体通路，参与胰岛素抵抗。此外RBP-4 可能直接诱导磷酸烯醇式丙酮酸激酶(PEPCK)的基因表达，增加肝糖输出，限制肌肉的糖摄取，使机体产生胰岛素抵抗［16］。有研究发现血RBP-4 的升高与脂肪细胞中葡萄糖转运体-4(GLU-4)的基因表达水平呈负相关［17］。本研究发现合并高脂血症组血清RBP-4 显著高于不合并组，在校正年龄、性别、BMI 后合并组的RBP-4 仍显著高于不合并组。进一步通过logistic 回归分析发现RBP-4 是初发T2DM 合并高脂血症的独立危险因素，同时RBP-4 与HbA1c、UA、Cr 显著相关(P ＜0.05)。因此，RBP-4 可作为糖尿病合并高脂血症的预测因子，具有重要的临床价值。

综上所述，初诊T2DM 合并高脂血症者较未合并高脂血症患者存在高尿酸血症相伴发生的风险;RBP-4 在预测初发T2DM 合并高脂血症风险方面有重要临床价值。

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