老年糖尿病患者心血管疾病治疗新技术

范泉 王永亮

随着经济的快速发展，人口的老龄化，城市化的生活方式，肥胖特别是腹型肥胖人群比例增加，造成糖尿病的患病率迅速增长。糖尿病本身及其并发症严重威胁着人们的健康。同时，糖尿病患者发生心血管病的概率明显升高，约是普通人群的2～4倍，＞75%的糖尿病患者最终死于心血管疾病[1]，老年糖尿病患者的心血管疾病正严重威胁着老年人的健康与寿命。在过去的10年，由于心血管风险因素控制水平和治疗水平的提高，糖尿病患者心血管疾病发病率和死亡率有所下降，其中新的心血管疾病治疗手段和技术的应用起了巨大的推动作用，本文针对这些新的手段和技术予以综述。

1 糖尿病的流行病学及与心血管疾病的关系

中国2007～2008年糖尿病患病率调查数据显示，经年龄标化后的糖尿病总患病率和糖尿病前期患病率分别为 9.7% 和 15.5%[2]，这意味着中国存在9240万糖尿病患者和14 820万糖尿病前期患者。糖尿病患病率随年龄增长呈逐年增高趋势，大量流行病学资料显示，年龄增加是2型糖尿病患病的独立危险因素，据中国人民解放军总医院1996～2000年对一组老年人群调查资料显示:60～69岁人群糖尿病患病率为 7.6%，70～79岁为30.2%，≥80岁人群糖尿病的平均患率为38.7%，同时还有14.8%患有糖耐量减低[3]。也有亚洲多中心研究发现中国糖尿病患病人群的高峰年龄为70～89岁[4]。

心血管疾病是危害最大的糖尿病慢性并发症。1998年发表的芬兰East-West研究提示，在为期7年的随访时间里，确诊为糖尿病患者的预后与有心肌梗死(MI)史的患者相当。无MI史的糖尿病患者未来发生MI的危险高达20%，约等同于有MI史再发MI的危险。而有MI史的糖尿病患者未来再发MI的危险 ＞40%[5]。因此，2001年美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)提出:“糖尿病是冠心病的等危症”。糖尿病与心血管疾病具有共同的病理生理基础，糖代谢异常不仅是冠心病发病的危险因素，也与冠心病患者的病死和预后密切相关。

2 老年糖尿病特点及合并心血管疾病的特点

2.1 老年糖尿病的特点 老年糖尿病患者分为两部分，一部分患者是过去发生糖尿病，现随年龄增大进入老年期，此类患者常伴有明显的慢性并发症。另一部分是新诊断的老年糖尿病多数起病缓慢，多无症状，往往由于其他疾病检查血糖或尿糖时发现。其中一些老年糖尿病患者更以并发症为首发表现，如糖尿病高渗性状态、脑血管意外及视力改变等。同时由于老年人对低血糖的感知和耐受性差，容易发生低血糖，且症状多为非典型。如烦躁不安、精神行为异常等，大部分患者低血糖症状轻微或未察觉[6]，但后果严重，心脑并发症危险增加，同时也对血糖达标造成很大的障碍。另外，老年糖尿病患者也易发生餐后高血糖。而与空腹血糖相比，餐后2 h血糖是更好地预测心血管疾病和全因死亡的指标[7]。

2.2 老年糖尿病合并心血管疾病的特点 糖尿病对血管的损害是广泛而连续的，冠状动脉双支病变、三支病变发生率明显高于非糖尿病患者。van Belle 等[8]报道，经选择性冠状动脉造影证实糖尿病患者双支和三支病变占87%，而非糖尿病患者占75%。血管狭窄程度较重，同一血管常多处轻重不等受累。此外，老年糖尿病患者通常不仅存在弥漫性心脏微血管病变与心肌病变，还存在自主神经和感觉神经病变，导致糖尿病合并冠心病患者临床表现较轻或不典型。而同时，由于心率变异功能差，血中儿茶酚胺偏高，MI后易造成顽固性心律失常或心脏猝死[9]。

3 老年糖尿病合并心血管疾病的治疗新技术

老年糖尿病合并心血管疾病的治疗新技术主要集中在治疗冠心病、顽固性高血压、房颤、重度心力衰竭等方面。

3.1 糖尿病合并冠心病的血运重建治疗

3.1.1 用血流储备分数(FFR)指导PCI治疗:目前，尚无公认的指南指导多支病变的糖尿病患者的血运重建方法。单支病变的患者应使用PCI，而多支病变的糖尿病患者需考虑多种血管造影因素，如病变血管管径、长度、斑块形态等。同时，冠脉造影也往往不能明确显示狭窄的冠脉是否与患者的心肌缺血相关、是否与患者的症状相关。1993年Pijls等[10]提出了通过压力测定推算冠脉血流的新指标FFR。经过长期的基础与临床研究，FFR已经成为评价冠脉功能性狭窄的公认指标。FFR是指在存在狭窄病变的情况下，该冠脉所提供给心肌区域能获得的最大血流量与同一区域在正常情况下所能获得的最大血流量之比。大量的研究结果显示，FFR为0.75时，它在诊断可逆性心肌缺血的精确度达到95%，高过了运动试验、核素灌注显像和负荷超声心动图。当FFR＞0.75时，推迟介入治疗是安全的。

多项临床研究显示，FFR在冠状动脉病变治疗中主要用于:临界病变、多支血管病变、分叉病变、左主干病变和稳定型冠心病的治疗选择等方面[11-14]。此外，FFR 也可用于对介入治疗远期预后进行判断。2009年，美国心脏病学学院(ACC)和美国心脏学会(AHA)制定的PCI治疗指南指出:判断冠状动脉造影提示的临界病变是否诱发心肌缺血，可采用FFR值测定(Ⅰ，A)2011年，欧洲心肌血运重建指南建议FFR指导 PCI术及 FFR确定 PCI所干预冠状动脉是否存在缺血(Ⅰ，A)。应用FFR指导各种复杂病变的治疗策略，合理的选择血管重建，不仅可减少并发症，获得更好的治疗效果，还可能提高费用-获益比。这对我国这样一个医疗资源尚缺乏的国家具有很重要的意义。

3.1.2 CABG与干细胞移植:老年糖尿病伴冠心病患者中多支血管病变发生率很高，而且微血管和大血管的病变同时存在而经常引起一系列器官的结构、功能的改变，因此，在冠脉病变程度更适宜手术治疗的情况下优选冠状动脉旁路移植术(CABG)[15]。CABG 一定程度上改善了此类患者的预后，但也仅限于改善存活心肌的血液供应，无法逆转功能性心肌丢失所导致的病理性心室重构进程。近年来，以细胞移植技术为代表，利用干细胞的多向分化性的功能，通过向MI区移植活性细胞成分以补充替代坏死心肌，实现心肌再生的心血管再生医学，迅速成为心血管领域的研究热点。自体骨骼肌成肌细胞(autologous skeletalmyoblasts)是第一个被纳入临床研究的干细胞[16]，其他研究较多的移植细胞包括:胚胎干细胞、胎儿及新生儿心肌细胞、骨髓干细胞、内皮祖细胞以及成纤维细胞等[17]。杜优优等[18]发现，MI后移植骨髓间充质干细胞能增加梗死区肌纤维母细胞的聚集数量，移植的骨髓间充质干细胞一方面可以直接分化为肌纤维母细胞，另一方面可以激活TGF-β-Smad2信号通路，促进心脏成纤维细胞向肌纤维母细胞的转型分化。Wang等[19]发现，骨髓基质细胞移植入梗死心肌后分化的细胞，可以表达连接蛋白43，点冲动可以通过缝隙连接传导，进行有效的电-机械偶联，能弥补骨骼肌干细胞移植的缺点。植入的细胞可以与宿主细胞同步收缩，以改善心功能，同时也减少了心律失常的危险性。干细胞移植可以进一步改善心肌的微循环、增加心肌细胞的数量、提高左心室的收缩力，这一点是CABG所无法达到的。另外，单纯的干细胞移植不能尽快改善缺血心肌的血液供应，不能在早期挽救濒临坏死的缺血心肌，这正是CABG的优势所在。因此，CABG联合干细胞移植对于治疗缺血性心脏病是非常有前途的治疗手段。但这些临床研究大多来自于小样本量、非随机的临床试验，而先前人类基因治疗临床试验的教训已经表明这些不成熟的、设计不完善的临床试验可能会引起结果的偏倚。因此，干细胞移植治疗在临床的广泛应用还要经历一个时期，需要进一步完善。

3.2 老年糖尿病患者伴顽固性高血压的手术治疗—经导管射频消融去肾交感神经术 高血压是糖尿病的常见并发症或伴发病之一，糖尿病和高血压共同存在使心血管病、脑卒中、肾病及视网膜病变的发生和进展风险明显增加，增加糖尿病患者的死亡率。顽固性高血压是指经改善生活方式后，联合服用3种不同作用机制的降压药物(其中1种为利尿药)，或至少需要4种药物才能将收缩压和舒张压控制在目标水平(＜140/90mmHg)，甚至无法控制在目标水平[20]，并排除继发性高血压。

临床资料显示，顽固性高血压占原发性高血压患者总数的20%～30%。尽管引起血压升高的原因甚多，血压升高的基础环节与交感神经过度兴奋密切相关[21]。其中起自T10～L1的肾脏交感神经随肾动脉进入肾脏，通过肾循环、肾脏的泌尿功能以及肾脏的内分泌功能来调节水和电解质的转运，从而对血压起到重要的调节作用。2009年4月，Krum等[22]报道经导管射频消融去肾交感神经术(catheter-based renal sympathetic denervation，RSD)治疗45例顽固性高血压患者(血压≥160 mmHg，或≥150 mmHg合并2型糖尿病并且已经使用有3种或更多的降压药物)，消融时间2 min，功率8 W，纵向及环行肾动脉6个点。术后6月血压保持下降22/12 mmHg，治疗后去甲肾上腺素释放量平均降低47%，提示肾的交感神经活性下降。在此工作的基础上，Symplicity HTN-2 Investigators等[23]进行了意向随机对照研究，该研究在运用Krum相同排除标准的情况下，选择更大规模的难治性高血压患者进行相似的操作过程。实验结果与Krum的对照研究一样证实了经皮肾动脉射频消融治疗顽固性高血压的有效性。总而言之，对于顽固性高血压患者，经导管肾动脉射频消融显示出安全有效的治疗前景，但还需要更大规模和更深入随访的随机对照研究，期待在未来的几年中能有新的发现和突破。

3.3 老年糖尿病伴房颤的治疗—射频导管消融及起搏器植入术 糖尿病心血管自主神经病变(cardiovascular autonomic diabetic neuropathy，CADN)发病隐匿，明显的临床症状可出现在病程较长的患者，临床表现多样，其引起的无痛性MI可致严重心律失常、心源性猝死而威胁生命。目前尚无统一诊断标准，糖尿病患者心血管自主神经病变(CADN)发病率差异大，达1% ～90%。早期诊治可延缓病情进展，晚期糖尿病心血管自主神经病变(CADN)呈不可逆改变。

3.3.1 房颤与射频导管消融术:抗心律失常药物治疗房颤，大多数病人疗效不满意。研究发现，心脏自主神经丛(GP)对于房颤的发生和维持有重要作用[24]。大量研究证实心脏自主神经节消融能够有效提高消融效果，减少房颤复发，因而自主神经节消融已逐渐成为房颤消融的重要策略之一。2004年意大利 Pappone等[25]回顾了 297例阵发性房颤进行肺静脉隔离的病人，通过对肺静脉开口某些特殊位点进行彻底消融，达到完全去迷走神经化，术后随访12月发现完全去迷走神经的病人比没有去迷走神经的病人房颤复发率明显降低。2005年Scherlang等[26]报道60 例阵发性房颤病人射频消融的疗效，其中27例接受单纯肺静脉隔离，33例病人在肺静脉隔离同时再进行心脏GP消融，随访6月，进行GP消融的病人房颤复发率(9%)明显低于未进行GP消融的病人(29%)。

外科可以直接从心外膜对自主神经节丛进行消融，较内科导管消融更具优势。2008年 Edgerton等[27]报道在胸腔镜辅助下小切口行双侧肺静脉隔离和部分GP消融，术后随访6月，房颤复发率在阵发性房颤、持续性房颤病人分别为16.3%和43.5%。在2012年美国心律学会科学会议上Morillo等[28]报道1项随访2年的随机临床试验表明，射频(RF)导管消融进行肺静脉隔离作为阵发性或者持续性房颤一线治疗不仅安全，并且在预防房颤复发上比标准抗心律失常药物治疗更有效。将内外科结合起来的杂交手术，在外科肺静脉隔离基础上，同期由介入医生行消融治疗，将有助于提高房颤外科治疗的成功率，杂交技术在房颤治疗领域的应用将会大大提高房颤的临床疗效，推动房颤治疗登上新的台阶。

3.3.2 房颤与心脏起搏治疗:近年来，采用心脏起搏来预防房颤发生或复发引起了广泛的关注。与心室单腔起搏(VVI)相比，以心房为基础的生理性起搏(AAI或DDD)可以减少房颤的发生或复发。试图通过改变起搏方式及参数或改变心房起搏部位来预防或治疗房颤，是近年来一系列临床试验研究的目的。

超速抑制的起搏方式:在 ADOPT(atrial dynamic overdrive pacing trial)试验[29]，对病态窦房结综合征病人采用以超速起搏为主的起搏方式预防房颤。结果发现，与常规DDDR起搏方式相比，这种方式可降低房颤负担。但PIP(pacing in prevention of atrial fibrillation)试验，却未能发现这种起搏方式的益处[30]。在 ASPECT(atrial septal pacing efficacy clinical trial)试验[31]，将起搏电极放在房间隔，房颤负担作为试验的主要终点。结果发现，以超速起搏为主的起搏方式未能减少房颤负担。采用心房快速起搏可能终止某些类型的房性心律失常，如房性心动过速和心房扑动。临床试验显示，这种超速抑制的起搏方式，对终止房颤无效。

稳定心室率的起搏方式:在持续性和永久性房颤，心律的绝对不规整和长短RR间期之间的差异是引起症状和使血流动力学恶化的原因之一。稳定心率起搏(rate stabilization pacing)可以减少心律的不规整性。这种起搏方式按房颤时的平均心室率发放脉冲起搏心室，可以避免过长的RR间期。同时，起搏心室后，电兴奋逆传至房室结。这种隐匿性传导使房室结的前传不应期延长，可减慢房室传导，避免出现过短的PR间期，使心律变得相对规整。在RASTAF(rate stabilization in atrial fibrillation)试验，这种起搏方式使病人运动耐量改善[32]。而在另一项研究中却并未发现这种起搏方式可以改善症状[33]。这种起搏方式对房颤病人生活质量的影响尚需进一步研究。

3.4 老年糖尿病伴重度心力衰竭的手术治疗——左心室辅助装置与左室成形术

3.4.1 重度心力衰竭与左心室辅助装置:糖尿病是心力衰竭的独立危险因素，心力衰竭患者发生糖尿病的风险也增加。Framingham研究显示，合并糖尿病的男性患者发生心力衰竭的风险增加2倍，女性可升高 5 倍[34];在较年轻 患者(＜65岁)，其风险更高，男性升高4倍，女性升高8倍。尽管药物等内科治疗心力衰竭的方法有了很大进展，但部分重症病例仍无法改善，并于短期内死亡。美国国家卫生研究院以及心肺和血液研究所分别于1976年和1980年资助研究和开发左心室辅助装置(LVAD)，最初目标就是将其应用于终末期心力衰竭的治疗。2001年公布了一项具有里程碑意义的研究，即置入第一代搏动血流式LVAD的REMATCH试验[35]。对象为129例心功能Ⅳ级、左心室射血分数(LVEF)＜25%、耗氧量峰值＜12～14 ml/(kg·min)的心力衰竭患者，分为应用Heart Mate LVAD和药物治疗2组，1年生存率分别为52%和25%，2年分别为23%和8%;LVAD组的生活质量明显改善。2009年公布的Heart MateⅡ用于终末期心力衰竭的研究结果，显示了第二代持续血流轴流泵的新进展[36]。该研究对象为200例终末期心力衰竭患者，平均年龄64岁，平均射血分数(EF)值17%，其中134例随机接受持续血流泵治疗，66例为对照组，应用第一代搏动血流泵治疗，结果显示，持续血流泵组较对照组1年生存率提高2倍。目前，最新型的第三代磁悬浮(或液力悬浮)旋转式离心泵亦相继问世。其中以HVAD(又称heart ware)倍受关注。HVAD为液力悬浮式离心泵，是目前最小的可置入心包内的LVAD，不需另作兜袋，安装和撤除操作也不需体外循环支持。据5个中心50例报道，HVAD用于终末期心力衰竭治疗6月、1年和2年生存率分别为90%、84%和79%，生存者心功能和生活质量均明显改善。随着临床经验积累和技术提高，LVAD显示出来广阔的应用前景，但其治疗费用仍较昂贵，严重限制了LVAD推广和应用。

3.4.2 重度心力衰竭与左室成形术:重症心脏病和心力衰竭是心血管疾病发展的终未阶段，随着人口老龄化，将会有更多的糖尿病伴危重症心脏病患者接受心血管外科治疗。进行性瓣膜病、缺血性心肌病、扩张型心肌病等引进的慢性心力衰竭及其急性加重，是慢性心力衰竭外科治疗的指征[37]。

左心室室壁瘤(LVA)是指造成左心室射血功能降低的部分室壁出现减低，不运动或反常运动[38]。包括无存活心肌的纤维瘢痕区到含有不同数量存活心肌的功能受损区的左室室壁。国内许多病人急性MI后再血管化不够及时，巨大反常运动的室壁瘤病人较多，而临床上更为常见的是，MI后心室壁常存在介于不运动与反常运动之间的各种不同程度的室壁运动障碍，有研究发现，约10%的室壁瘤病人不运动室壁在负荷状态下可变为矛盾运动室壁。而左室成形术仍能改善此类病人的心室内血流动力学状态使病人获益[39]。

左室成形术(left ventricular restoration)可以使左心室尽快恢复术前的左室舒张末容积和几何形态。目前，虽然在左室成形的概念已被全世界各心脏中心广泛接受，但各中心对左室成形技术仍有不同的认识，主要方法有:心内膜环缩成形术，心室内环状补片成形术，改良线性缝合左室成形术。

心室扩大的原因主要为大量具有功能的心肌细胞坏死，单纯心室成形术并不能弥补这一损失，无法长期维持满意的心功能，崔勇等[40]研究发现:在左室成形术的同时进行细胞移植，以此补充细胞成分，提高心室顺应性，可能有助于提高手术的疗效。左室成形术辅以细胞移植可能是治疗糖尿病合并缺血性心肌病，尤其继发于MI的左心室室壁瘤的有益选择，可明显改善病人的生存率和生活质量。

总之，老年糖尿病患者常常并存多种心血管危险因素，它们对心血管系统的危害具有叠加效应。在合理控制血糖的同时，积极干预其他危险因素才能改善患者的预后。提高对糖尿病患者心血管病变的认识，加强危险因素的管控，对于最大程度地改善患者的预后具有重要意义。因此，积极控制糖尿病、预防并发症对于提高老年人的身体质量，延长寿命，尤为重要。

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