氧化应激及血糖水平与急性脑梗死发生的关系研究

徐玉龙，管建国

脑梗死是严重影响人类健康的疾病之一，大量临床研究证实，入院时的高血糖不但影响脑梗死患者病情的严重程度，还会影响其预后［1－2］。但关于脑梗死时血糖水平与氧化应激损伤程度之间相互联系的研究偏少。8 －异前列腺素F2α (8 －iso－PGF2α)是指在体内氧化应激时，由于活性氧蓄积增加，引起氧自由基攻击细胞膜上的酯化花生四烯酸，而生成的一种脂质过氧化物，其生成后被酶催化裂解，后在血液中循环，最终从尿中排出［3］;而超氧化物歧化酶(SOD)在体内作为氧自由基清除剂。本研究以急性脑梗死患者为研究对象，对患者早期血中8 －iso －PGF2α 和总超氧化物歧化酶(T －SOD)及血糖水平进行检测，旨在分析血糖水平及氧化应激损伤在脑梗死发生中的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 148 例脑梗死患者均来源于2010 年8 月—2011 年6 月在我科收住院的患者，均符合全国第四届脑血管病会议制定的急性脑梗死诊断标准，且选择均在发病48h 内入院，经CT 或MRI 检查证实，并排除可能影响本研究检测指标的疾病:如脑出血、冠心病、糖尿病、痛风、肿瘤、严重肺肝肾疾病及自身免疫性疾病等。并排除近期内可能使用过维生素E、维生素C、依达拉奉等抗氧化药物。

1.2 方法

1.2.1 分组 患者在排除曾使用影响血糖药物情况下，采集入院后次日清晨肘静脉血送检空腹血糖(FPG)，采用葡萄糖氧化酶法测定血清血糖。将FPG≥6.1mmol/L 作为高血糖组(54 例)，其中男34 例，女20 例;年龄60 ～86 岁，平均(70.2 ±6.9)岁。将FPG ＜6.1mmol/L 作为血糖正常组(94例)，其中男59 例，女35 例;年龄62 ～83 岁，平均(69.8 ±6.3)岁。

所有患者于入院后第1 天对神经功能缺损程度进行系统评分，均采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)的标准评分;并根据神经功能缺损程度，将患者分成3 组:轻度组(NIHSS ＜4 分)、中度组 (NIHSS 为4 ～15 分)、重度组(NIHSS ＞15 分)。

1.2.2 标本采集与储存 对所有符合入选标准的急性脑梗死患者，在入院后次日清晨采血，均采集肘静脉血2ml 后立即加入备有抗凝剂(EDTA)的试管中，3000r/min 离心15min 后，收集上清液，放入－80℃冰箱内保存备用。

1.2.3 检测方法 对所有样本在常温下复融后，采用ELISA法分别检测8 －isoPGF2α 与T－SOD 水平。使用试剂盒均为美国RnD 公司生产的原装产品。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0 统计学软件包进行数据分析，计量资料以(±s)表示，并进行Pearson 相关性分析，组间两两比较采用LSD－t 检验，多组间比较采用单因素方差分析，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组8 －iso－PGF2α 和T－SOD 水平比较 两组8 －iso－PGF2α 和T－SOD 水平比较，差异有统计学意义(P ＜0.01，见表1)。

2.2 NIHSS 不同组别FPG 和8 －iso －PGF2α 水平比较 3 组FPG 和8 － iso － PGF2α 比较，差异均有统计学意义 (P ＜0.05);重度组FPG 和8 －iso－PGF2α 分别与中度组和轻度组比较，差异有统计学意义(P ＜0.05);轻度组8 －iso －PGF2α与中度组比较，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表2)。

2.3 相关性分析 高血糖组患者的血糖水平与8 －isoPGF2α值呈正相关(r=0.676，P ＜0.01)，而血糖水平与T－SOD活力呈负相关 (r = － 0.708，P ＜0.01)，8 － iso － PGF2α 与T－SOD活力呈负相关(r= －0.712，P ＜0.01)。

表1 两组8 －iso－PGF2α 和T－SOD 水平比较(±s)Table 1 Comparison of 8 － iso － PGF2α and T － SOD level between two groups

表1 两组8 －iso－PGF2α 和T－SOD 水平比较(±s)Table 1 Comparison of 8 － iso － PGF2α and T － SOD level between two groups

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表2 NIHSS 不同组别FPG 和8 －iso－PGF2α 水平比较(±s)Table 2 Comparison of FPG and 8 －iso－PGF2α level in different NIHSS groups

表2 NIHSS 不同组别FPG 和8 －iso－PGF2α 水平比较(±s)Table 2 Comparison of FPG and 8 －iso－PGF2α level in different NIHSS groups

注:与重度组比较，* P ＜0.05;与中度组比较，△P ＜0.05

组别 例数 FPG(mmol/L) 8 －iso－PGF2α(ng/L)轻度组 71 5.36 ±0.59* 263.07 ±176.54＊△中度组 50 6.62 ±0.69* 432.67 ±161.58*重度组27 8.26 ±1.28 623.61 ±128.04

3 讨论

临床大量研究发现，急性脑梗死患者时常合并血糖水平的升高，国外报道脑梗死后高血糖的发生率达36.3% ～53.0%［4］，本研究中急性脑梗死患者入院血糖增高率为37.2%。对于既往无明确糖尿病病史的患者，在急性脑梗死时出现的高血糖，其机制可能为:(1)机体在急性应激时会出现一些非特异性反应;可能由于组织损伤后出现的自主神经、激素和代谢的改变，从而引起体内激素如皮质醇、生长激素、胰高血糖素、儿茶酚胺等分泌增加，这些激素的增加会通过各种机制导致血糖的升高;(2)可能由于血清胰岛素水平下降或末梢器官组织对胰岛素的敏感性下降，使糖代谢利用减少，导致血糖增高;(3)脑梗死后刺激脑的血糖调节中枢，使糖调节中枢受损或受到影响，引起糖代谢紊乱，导致血糖水平的升高。

在脑梗死时，由于脑组织在缺血缺氧情况下，引起自由基的生成增加，而体内出现相应的自由基清除酶相对减少，使两者平衡被破坏，这时自由基会通过一系列连锁反应对组织造成损伤。近年来新发现异构前列腺素(iso－PGs)是具有生物活性的前列腺素样化合物;而8 －iso－PGF2α 是目前异构前列腺素中研究最多的1 种，因此8 －iso－PGF2α 可间接反映组织细胞受自由基攻击损伤的严重程度，被认为是反映体内氧化应激和脂质过氧化水平的可靠指标［5］。SOD 活力的高低则反映了机体清除氧自由基的能力。近年来，氧化应激损伤在脑梗死发生和发展中的作用逐渐引起人们的重视，随着神经科学的发展，人们对脑缺血病理生理机制的研究中，逐渐认识到自由基在脂质过氧化及氧化应激作用，进一步了解自由基损伤可能是脑梗死发病的重要病理环节之一［6］。Martin 等［7］、Monnie等［8］研究已证实血糖波动通过不同代谢途径产生的体内活性氧化物质(ROS)，可诱导细胞内氧化应激反应，通过启动和调节炎性因子的基因转录，介导血管内皮的损伤，促进动脉粥样硬化的发生和发展。大量研究已证实脑梗死时伴随高血糖，可能是病情加重的一个重要危险因素，它可能通过增加体内氧自由基及脂质过氧化程度，即氧化应激损伤程度的增加，从而促进了脑梗死的发生发展。

本研究结果显示脑梗死时，高血糖会增加氧化应激水平，且可能有促进急性脑梗死的病情发展，因此应注意发病时的血糖监测，特别是对于既往无糖尿病病史的脑梗死患者，其发病时血糖水平的高低，可能反映了氧化应激损伤程度，它可能通过引起体内氧自由基及脂质过氧化程度增加、抗氧化能力的减弱，促进了脑梗死的发展;其机制对患者预后的预测具有极其重要的意义，应给予足够的重视。同时也提示我们，对于急性脑梗死患者控制血糖水平、清除自由基及减少氧化应激损伤是贯穿缺血性脑卒中病程的重要治疗策略，值得在今后的缺血性脑卒中防治工作中进一步研究。

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3 Fam SS，Morrow JD． The isoprostanes:unique products of arachidonic acid cxidation － a review ［J］． Curr Med Chem，2003，10 (17):1723 －1740．

4 Capes SE，Hunt D，Malmberg K，et al． Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients:A systematic overview ［J］． Stroke，2001，32 (10):2426 －2432．

5 Morrow JD． Quantification of isoprostanes as indices of oxidant stress and the risk of atherosclerosis in humans ［J］． Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25 (2):279 －286．

6 Kelly PJ，Morrow JD，Ning M，et al． Oxidative stress and matrix metalloproteinase－9 in acute ischemic stroke:the Biomarker Evaluation for Antioxidant Therapies in Stroke (BEAT－Stroke)study ［J］． Stroke，2008，39 (1):100 －104．

7 Martin A，Rojas S，Chamorr A，et al． Why does acute hyperglycemia worsen the outcome of transient focal cerebral ischemia?Role of corticosteroids，inflammation，and protein O － glycosylation ［J］． Stroke，2006，37:1288 －1295．

8 Monnier L，Mas E，Ginel C，et al． Activation of oxidative stress by acute glucose fluctuations compared with sustained chronic hypergIycemia in patients with type 2 diabetes ［J］． JAMA，2006，295:1681 －1687．