螺内酯联合血管紧张素转换酶抑制剂治疗重度慢性阻塞性肺疾病合并慢性肺源性心脏病疗效分析

冯曙平

重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)晚期，多合并慢性肺源性心脏病(简称肺心病)，患者气促反复发作，反复住院，心肺功能差，生活质量下降，治疗难度大。在对患者的治疗过程中发现除了控制感染，治疗气道痉挛等问题外，肺心病心功能不全对疾病影响也占很大比例。对肺心病心功能不全的有效治疗，可很大程度改善患者气促症状，改善生活质量，使患者获益。心功能不全治疗方案为:利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗药、β－受体阻滞剂(BBC)、地高辛等。目前醛固酮受体拮抗药对高血压、冠心病心力衰竭疗效肯定，但在重度COPD 合并肺心病的治疗价值国内外鲜见报道。本文通过螺内酯的临床应用，探讨其治疗重度COPD 合并肺心病的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009—2011 年本院呼吸内科住院或门诊重度COPD 合并肺心病患者84 例，其中男56 例，女28 例;年龄67 ～85 岁，平均(74 ±5)岁;有慢性支气管肺气肿病史10 ～20 余年，有肺心病 (失代偿期)病史2 ～7 年余;COPD 严重程度分级Ⅲ～Ⅳ级;心功能分级(NYHA)Ⅲ～Ⅳ级。排除风湿性心脏瓣膜病、冠心病、高血压性心脏病、先天性心脏病及严重肝肾功能不全者。COPD 诊断符合中华医学会呼吸病学分会COPD 学组2002 年制定的COPD 诊治指南［1］。肺心病诊断符合人民卫生出版社第6 版《内科学》肺心病的诊断标准［2］。把患者随机分为螺内酯组40 例和常规组44 例，两组患者年龄、性别、病程、肺功能、心功能具有可比性。

1.2 方法 在控制感染、平喘、氧疗等基础上，常规组使用贝那普利片2.5 ～5mg，1 次/d;呋塞米片20mg，1 次/d;地高辛片0.125mg，1 次/d。螺内酯组在常规组治疗的基础上加用螺内酯片20mg，1 次/d。如血压＜90/60mmHg (1mmHg =0.133kPa)，心率＜60 次/min，则药物相应减量，控制血压＞90/60mmHg，心率＞60 次/min，疗程均为4 周。观察两组治疗有效率，治疗前后肺功能:用力肺活量(FVC)占预计值百分比(FVC%)，1s 用力呼气末容积(FEV1)占预计值百分比(FEV1%)，FEV1/FVC;血压、心率情况。肺功能:使用德国耶格(JAEGER)的MasterScreen 肺功能仪检测。

1.3 疗效判定标准 (1)显效:咳、痰、喘症状明显减轻，肺部啰音减少，心功能改善Ⅱ级; (2)有效:咳、痰、喘症状减轻、肺部啰音稍减少，心功能改善Ⅰ级;(3)无效:咳、痰、喘症状未见减轻或有所增加，肺部啰音减少不明显，缺氧明显，心功能改善不足Ⅰ级或加重。总有效率=显效率+有效率。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.5 统计软件进行数据处理，计量资料以(±s)表示，组间比较采用t 检验，等级资料采用秩和检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 螺内酯组总有效率为90.0%，常规组总有效率为72.7%，两组疗效比较，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表1)。

2.2 两组治疗前后肺功能指标比较 治疗前两组患者FVC%、FEV1%、FEV1/FVC 比较，差异无统计学意义 (P ＞0.05);治疗后两组患者FEV1%、FEV1/FVC 比较，差异有统计学意义(P ＜0.05);治疗后两组患者FVC%比较，差异无统计学意义(P ＞0.05，见表2)。

2.3 两组治疗前后血压、心率比较 治疗前两组患者血压、心率比较差异无统计学意义(P ＞0.05);治疗后两组患者血压比较，差异无统计学意义(P ＞0.05);治疗后两组患者心率比较，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表3)。

表1 两组疗效比较(例)Table 1 Comparison of efficacy between two groups

表2 两组治疗前后肺功能指标比较(±s，%)Table 2 Comparison of lung function between two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后肺功能指标比较(±s，%)Table 2 Comparison of lung function between two groups before and after treatment

组别 例数FVC%治疗前治疗后FEV1%治疗前治疗后螺内酯组 40 55.31±11.05 63.21±12.18 37.52±8.01 48.35治疗后FEV1/FVC治疗前±10.15 50.43±9.25 59.13±8.91常规组 44 52.05±10.75 60.43±11.25 35.62±9.82 41.26±8.53 49.35±8.91 52.46±9.27

表3 两组治疗前后血压、心率比较(±s)Table 3 Comparison of blood pressure and heart rate between two groups before and after treatment

表3 两组治疗前后血压、心率比较(±s)Table 3 Comparison of blood pressure and heart rate between two groups before and after treatment

组别 例数 血压(mmHg)治疗前治疗后螺内酯组治疗后心率(次/min)治疗前40 130±15/88±9 105±13/70±8 119±14 95±10常规组44 125±12/85±10 108±15/75±7 120±12 106±9

3 讨论

本研究借鉴了冠心病心功能不全治疗的新观点，用于肺心病的治疗，发现醛固酮受体拮抗药(螺内酯)联合ACEI 在重度COPD 合并肺心病的治疗中:螺内酯组疗效优于常规组;患者肺功能:螺内酯组FEV1%、FEV1/FVC 改善螺内酯组优于常规组;治疗后螺内酯组血压与常规组无差异;治疗后螺内酯组心率低于常规组。提示螺内酯联合ACEI 治疗重度COPD 合并肺心病有效，可在普通心力衰竭治疗基础上增加疗效，改善肺功能、生活质量，对血压影响少，可减慢心率，减少心律不良事件的发生，使患者获益，值得推广。

醛固酮受体拮抗药对心力衰竭治疗的相关研究如下。近年来，人们通过对心力衰竭发生机制的重新认识，认识到心力衰竭发生的本质是心室重塑，心力衰竭恶化是多种神经内分泌因子参与心室重塑的过程，并发现醛固酮不但可影响机体水钠潴留，而且可作用于心血管系统，有独立于血管紧张素Ⅱ和相加于血管紧张素Ⅱ对心脏结构和功能的不利作用［3］。

醛固酮主要来自两个途径:一条是经典的肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)［4］，另一条途径是心血管组织中有独立的醛固酮生成系统［5］，人体心肌细胞、内皮细胞、间质细胞及平滑肌细胞中均有醛固酮受体表达，它们不受全身RAAS 的影响。当发生心力衰竭时，心室醛固酮生成及活化增加，加之RAAS 活跃，使醛固酮合成及释放增加，并与心力衰竭严重程度成正比。据研究，1 个正常人在正常摄钠情况下，1d 分泌醛固酮量为100 ～175μg (277 ～485mmol/d);当发生心力衰竭时所产生的醛固酮量可高达400 ～500μg (1100 ～1400mmol/d)。

醛固酮除可致水钠潴留、排钾和升高血压作用外，近些年来还发现其有以下不良反应。(1)促进低钾、低镁发生使心肌细胞的电活动不稳定，易发生室性心律失常和猝死［6］。(2)抑制迷走神经调节通道，增强交感神经活性。醛固酮可促使心肌释放去甲肾上腺素，阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，使心肌细胞外儿茶酚胺浓度增高，加剧了儿茶酚胺的致心律失常作用和促心肌缺血作用［7］。醛固酮还可抑制迷走神经调节通道，使压力反射性心动过缓的反应减弱。研究表明在等同压力刺激下，醛固酮可使反射性心动过缓的反应减半，并发现在心力衰竭时应用螺内酯过程中，以上午6:00 ～10:00 降低心室率最明显。迷走神经活性下降明显影响其心血管疾病的预后，是恶性心律失常发生的独立危险因素［8］。 (3)促使心肌纤维化。醛固酮－受体复合物进入细胞核与DNA 结合，可影响Ⅰ、Ⅲ型胶原基因表达，使胶原合成增多，促使心肌纤维化，造成心室重塑和动脉内膜、中膜组织增厚，平滑肌纤维增生等，导致外周小动脉痉挛，冠状动脉缺血;加重了心力衰竭的发生［6］。(4)影响内皮功能。影响一氧化氮合酶合成，损伤内皮功能。

目前，ACEI 或ARB 是治疗心力衰竭的基石，它们不但抑制RAAS，而且可阻断醛固酮效应。事实证明无论ACEI 或ARB 在心力衰竭治疗过程中，不能充分地抑制循环中的醛固酮水平，而且对醛固酮抑制是暂时的，短期应用可降低醛固酮水平，但长期应用对醛固酮作用较弱，仅20%左右，即存在“醛固酮逃逸”现象［9］。醛固酮逃逸的机制目前尚不完全清楚，其可能的机制包括: (1)人体内存在另一种高度特异性的血管紧张素转换酶chymase;(2)组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂通过非肾素途径直接分解血管紧张素原形成血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)［10］;(3)心脏、大血管、脑部等器官组织存在独立于经典RAAS 之外的外周醛固酮形成系统，并以自分泌与旁分泌的形式在局部发挥作用［11－12］;(4)长期ACEI 治疗，生成的替代途径——胃促胰酶转化途径占优势，这样导致肾素升高［13］。

醛固酮逃逸发生，会极大地抵消ACEI 和ARB 的治疗获益。过高的血浆醛固酮水平对心血管系统有很多不利影响。如水钠潴留，导致低钾血症和低镁血症，从而诱发患者出现心律失常、洋地黄中毒以及心源性猝死;交感神经兴奋性增加;心肌细胞外基质胶原增生及纤维化、心肌细胞肥大［14－15］;血管平滑肌细胞肥大、内皮功能异常。

螺内酯的化学结构与醛固酮相似，是其竞争性受体拮抗剂，拮抗醛固酮，具有心脏保护作用。螺内酯具有保钾排钠的利尿作用，减轻心脏负荷，减少心力衰竭患者尿镁的丢失，增加一氧化氮合酶合成而改善内皮功能，抑制醛固酮对压力感受器的损伤，改善压力反射，改善大动脉顺应性，抑制左室重塑，减少缺血事件的再发，减少室性心律失常及心源性猝死的发生。近年来的螺内酯评估研究:1999 年公布的RALES 试验［16］，2003 年公布的EPHESUS 试验［17］，说明醛固酮拮抗剂(螺内酯)在慢性心力衰竭治疗中的有效作用。

故近年来醛固酮拮抗剂在慢性心力衰竭的治疗作用又得以重新评价，认为是继ACEI 和β －受体阻滞剂后第3 个能降低心力衰竭患者病死率的(神经内分泌阻断)有效药物［18－19］。同样在本研究中发现醛固酮受体拮抗剂在重度COPD 合并肺心病的治疗中也有较好疗效，值得推广。

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