强酸型离子交换树脂催化氧化硫醚选择性合成亚砜的清洁工艺

宋国强，沈 力，王 钒，黄险峰，何其隆，陈 昕

（常州大学制药与生命科学学院，江苏 常州 213164）

亚砜类化合物是重要的化工原料和产品，在医药、农药、冶金和合成等方面都有着广泛的应用[1-3]，如新型抗锥体虫药物苯基烯丙基亚砜类化合物[4]、抗溃疡药质子泵抑制剂[5]、他唑巴坦的重要中间体青霉烷酸二苯甲酯亚砜[6]等。由相应的硫醚化合物选择性氧化成亚砜是合成亚砜类化合物的一个重要途径。

过氧化氢作为一种廉价安全的氧原子来源，是目前较为推崇的绿色氧化剂之一。而过氧化氢用于有机反应一般都需要催化剂，催化剂多为传统的无机强酸或为均相的过渡金属配合物[7-10]。但是此类催化反应体系复杂、催化剂的分离和回收困难、成本高，难以实现工业化生产，并且对环境也造成一定污染。因此寻找一种高效、清洁的催化氧化体系具有十分重要的社会和经济效益[11-12]。目前，以固体强酸阳离子交换树脂和过氧化氢体系作为催化氧化硫醚的研究尚未报道。

本研究主要是采用单因素试验法，以底物苯甲硫醚的氧化反应为主要研究对象，并以绿色可重复使用和易于分离的强酸型离子交换树脂为催化剂，在绿色氧化剂过氧化氢的氧化下，分别就影响该氧化体系的溶剂种类及用量、反应温度、过氧化氢用量、催化剂用量等主要影响因素进行了考察和优化。还分别对二苯硫醚、苄苯硫醚、4-硝基苯甲硫醚、4-甲氧基苯甲硫醚等系列硫醚物的氧化进行了研究，并对强酸型离子交换树脂催化剂的重复使用性能进行了考察。对所研究的5种底物，其氧化的转化率和选择性皆大于99.9%。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker DRX400MHz核磁共振波谱仪（德国Bruker公司）、PSL1810低温反应器（日本EYELA公司）、液相色谱仪Agilent 1260型液相色谱仪（美国安捷伦公司）；液相条件：Promosil C184.6 mm×250 mm 5 μm、1.0 mL/min流速、柱温25 ℃、流动相90% CH3OH/H2O、检测波长254 nm。

30%过氧化氢、甲醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、硫代硫酸钠、苯甲硫醚、二苯硫醚、苄苯硫醚、4-硝基苯甲硫醚、4-甲氧基苯甲硫醚等均为AR，大孔强酸D001氢型树脂（江苏色可赛思树脂公司，交换量4.35 mmol/g），大孔弱酸型D113树脂（江苏色可赛思树脂公司，交换量 11.0 mmol/g）。

1.2 实验方法

1.2.1 硫醚的典型催化氧化步骤

在50 mL带恒压滴液漏斗和温度计的三口烧瓶中加入40 mL的甲醇溶剂，1.00 g苯甲硫醚（约8 mmol）以及0.18 g D001树脂催化剂（D001氢型树脂中H+含量为苯甲硫醚摩尔量10%），常温中速磁力搅拌的条件下，用恒压滴液漏斗缓慢加入0.82 g 30%过氧化氢（8 mmol），滴加完毕恒温搅拌若干小时，反应结束后加适量饱和硫代硫酸钠溶液猝灭反应。反应液过滤，旋蒸除去溶剂，得粗产品, 待液相色谱和核磁氢谱分析。反应式如式（1）。

式（1）为5种初始反应物的通用式。其中，a：R1= Ph，R2= Me；d：R1=p-NO2-Ph，R2= Me；b：R1= Ph，R2= Ph；e：R1=p-MeO-Ph，R2= Me；c：R1= Ph，R2= Bn。

1.2.2 产物亚砜含量的校正

以相应硫醚底物为内标物，对相应亚砜进行校正因子的测定。分别称取一定质量的亚砜标准样品，加入一定的内标物进行4次色谱分析，得出相对校正因子平均值f。记录硫醚选择性氧化过程中不同时间硫醚与相应亚砜在所测液相条件下的峰面积，通过相对校正因子平均值f对具体亚砜含量进行校正，具体公式见式（2）。

式中，W为苯甲亚砜质量分数；f为相对校正因子平均值；As为液相条件下所测硫醚底物的峰面积；Ai为液相条件下所测相应亚砜的峰面积。

1.2.3 产物砜含量的测定

通过测定最终粗产品的1H NMR，观察有无相应亚砜和砜特征峰，可以初步判断反应的选择性，并且根据相应共振峰的积分面积比值B，可以估算得到两者的含量之比[13]，具体公式见式（3）。

式中，B为所测核磁氢谱中苯甲砜的共振峰积分面积与苯甲亚砜共振峰积分面积之比；W(砜)为砜的质量分数；W(亚砜)为相应亚砜的质量线分数。

2 结果与讨论

2.1 物质结构表征

苯甲亚砜(1a)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.65(q,J=7.2,2H)，7.49～7.55(m，3H)，2.73(s，3H)，特征峰为δ：2.73处的单重峰。

苯甲砜(2a)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.95(d，J=6.4,2H)，7.67(t,J=12,1H)，7.58(t，J=12,2H)，3.06(s，3H)，特征峰为δ：3.06处的单重峰。

二苯亚砜(1b)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.65(q，J=7.2,4H)，7.43～7.48(m,6H)。

二苯砜(2b)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.94(d，J=6,4H)，7.55(t,J=11.6,2H)，7.49(t，J=12,4H)。

苄苯亚砜(1c)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.36～7.45(m，5H)，6.98～7.28(m，3H)，6.972～6.974(d，J=0.8,2H)，4.04(dd，J=50,2H），特征峰为δ：4.04处的两个二重峰。

苄 苯 砜 (2c)，1H NMR(CDCl3,400MHz)，δ： 7.58～ 7.62(m,3H)， 7.45(t,J=12.4,2H)， 7.31(t,J=12,1H), 7.26 (q，J=11.6，2H)，7.08(d，J=6,2H)，4.31(s，2H），特征峰为δ：4.31处的单峰。

4-甲氧基苯甲亚砜(1d)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.59(d，J=6.8,2H)，7.0(d，J=7.2,2H)，3.85(s，3H)，2.68(s，3H)，特征峰为δ：2.68 处的单峰。

4-甲氧基苯甲砜(2d)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：7.87(d，J=7.2,2H)，7.02(d，J=7.2,2H)，3.892(s，3H)，3.035(s，3H)，特征峰为δ：3.03 处的单峰。

4-硝基苯甲亚砜(1e)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：8.40(d，J=7.2,2H)，7.84(d，J=6.8,2H)，2.79(s，3H)，特征峰为δ：2.79处的单峰。

4-硝基苯甲砜(2e)，1H NMR(CDCl3，400MHz)，δ：8.44(d，J=6.8,2H)，8.17(d，J=7.2,2H)，3.12(s，3H)，特征峰为δ：3.12处的单峰。

2.2 考察树脂的催化活性

在反应温度为30 ℃，苯甲硫醚为8 mmol，H2O2为8 mmol，溶剂为40 mL甲醇下，分别考察以10%D113弱酸树脂、10% D001强酸树脂及无催化剂条件下的反应，在不同反应时间取样分析，反应时间最长为24 h。核磁氢谱显示，皆无苯甲砜生成。在此条件下，考察不同树脂催化剂对选择性氧化生成苯甲亚砜反应的影响，结果如图1所示。

由图1可以看出，与无催化剂的条件相比，D001强酸树脂和 D113弱酸树脂对苯甲硫醚氧化成亚砜皆有一定的催化活性，反应活性和转化率皆有提高。其中，D001强酸树脂的催化活性又大于D113弱酸树脂。反应24 h后，在D001强酸树脂催化的条件下，反应转化率较 D113弱酸树脂催化条件下提高近1倍，转化率达到67.6%，远高于无催化剂的条件。因此，D001强酸树脂具有较高的催化活性和选择性。

图1 树脂催化剂对苯甲硫醚的选择性氧化的影响

2.3 溶剂种类对反应选择性和转化率的影响

在反应温度30 ℃，D001树脂催化剂10%，苯甲硫醚8 mmol，8 mmol H2O2，溶剂用量为40 mL，溶剂分别为丙酮、乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、甲醇的条件下进行反应，反应时间最长为24 h 。核磁氢谱显示，无论何种溶剂皆无苯甲砜生成，说明溶剂对该氧化体系的选择性并无影响。考察溶剂对选择性氧化生成苯甲亚砜反应的影响，其结果如图2所示。

由图2可知，以甲苯作为溶剂反应活性最差和转化率最低，在反应24 h后苯甲亚砜的含量只有6%左右；而在甲醇中反应的活性最高，转化率接近65%。在所考察的溶剂中，溶剂的反应活性顺序为：甲醇＞乙腈＞丙酮＞四氢呋喃＞二氯甲烷＞甲苯。因此，最为适宜的反应溶剂为甲醇。

2.4 溶剂用量对反应选择性和转化率的影响

保持其它反应条件相同，分别选择了以20 mL、30 mL、40 mL甲醇为溶剂进行反应。核磁氢谱显示，反应仍无苯甲砜生成，表明了溶剂用量对该氧化体系的选择性并无影响。考察溶剂用量对选择性氧化成苯甲亚砜反应的影响，其结果如图3所示。

图2 溶剂的种类对苯甲硫醚的选择性氧化的影响

图3 不同甲醇溶剂用量对苯甲硫醚的选择性氧化的影响

由图3可以看出，随着溶剂用量的减少，反应速率加快和转化率升高。在反应溶剂为20 mL的条件下，在反应6 h苯甲亚砜的含量即可以达到90%以上。因此，可以适当减少溶剂的用量以缩短反应的时间。

2.5 反应温度对反应选择性和转化率的影响

保持其它反应条件相同，分别选取在0 ℃、20℃、30 ℃条件下反应。核磁氢谱显示，反应无苯甲砜生成，表明了溶剂对该氧化体系的选择性并无影响。考察不同反应温度对选择性氧化成苯甲亚砜反应的影响，其结果如图4所示。

由图4可以看出，在低温条件下，苯甲硫醚氧化成苯甲亚砜的速率较慢，在24 h后仍有大量底物苯甲硫醚未反应; 而在室温和 30 ℃条件下，反应速率都较快，并且在反应24 h后苯甲亚砜的含量相近，转化率达到67%。考虑反应的易操作性和能源的节约，常温反应是最佳选择。

2.6 树脂催化剂用量对反应选择性和转化率的影响

保持其它反应条件相同，选择了10%、20%、33%、50% 的D001树脂作为催化剂进行反应。核磁氢谱显示，反应无苯甲砜生成，表明了树脂催化剂用量对该氧化体系的选择性并无影响。考察不同树脂催化剂用量对于选择性氧化成苯甲亚砜反应的影响，其结果如图5所示。

图4 温度对苯甲硫醚的选择性氧化的影响

图5 催化剂用量对苯甲硫醚的选择性氧化的影响

由图5可以看出，D001树脂催化剂用量越多，越有利于反应的进行，并且反应速率也越快。在催化剂用量为50%的条件下，在反应6 h，苯甲亚砜的转化率即达到了90%以上，反应24 h更是接近100%。由于催化树脂能够反复利用，因此选择50%的H型树脂催化剂用量最为适宜。

2.7 氧化剂用量对反应选择性和转化率的影响

在反应温度为 30 ℃，反应时间为 24 h，10%D001树脂催化剂，以40 mL甲醇为溶剂的条件下，考察不同过氧化氢氧化剂用量对于反应选择性和转化率的影响，结果如表1所示。

从表1可以看出，当增加过氧化氢的用量，底物苯甲硫醚的转化率增加，但是相应的选择性降低，有对应的苯甲砜生成，并且氧化剂用量越大，选择性越差。因此，选择底物和过氧化氢的摩尔比为1.0∶1.0最为适宜。

2.8 树脂催化剂重复使用性能的考察

在常温条件下，50%D001树脂为催化剂，10 mL甲醇为溶剂，苯甲硫醚为1.00 g （8 mmol），n（苯甲硫醚）∶n（过氧化氢）= 1.0∶1.0的条件下反应6 h后停止。反应液过滤取出固体树脂，用甲醇洗涤后，无其它处理，重复上述反应。结果如表2所示。

从表2可以看出，D001树脂催化剂重复利用率较高，在重复反应15次以后仍有较高的活性，反应的转化率无明显变化, 选择性较好，无砜生成。

2.9 氧化体系适应性考察

针对其它4种硫醚底物，以甲醇为溶剂，在50%强酸树脂催化剂，调节溶剂用量、反应温度、双氧水用量和反应时间，确定了最优的反应条件，在此优化条件下，反应的转化率和选择性皆大于99.9%，最佳反应条件如表3所示。

表1 氧化剂用量对反应的影响

表2 树脂催化剂重复使用次数对反应的影响

表3 不同硫醚底物的最佳反应条件

该体系不仅能够较好地催化氧化苯甲硫醚，针对带有给电子基的4-甲氧基苯甲硫醚，带有吸电子基的4-硝基苯甲硫醚以及位阻关系的二苯硫醚和苄苯硫醚都有较好的催化氧化活性和选择性，充分体现出了该体系的优越性和实用性。

3 结 论

（1）通过单因素试验法的考察，得到了苯甲亚砜最佳合成工艺条件为：反应底物苯甲硫醚 8 mmol、反应溶剂甲醇10 mL、反应温度为常温、反应时间为8 h、催化剂量为底物摩尔量的50%、过氧化氢与底物摩尔比为 1.0∶1.0。在此条件下，转化率＞99.9%，选择性＞99.9%。

（2）D001树脂催化剂重复使用性能好，15次重复使用后，未见活性和选择性明显下降，具有良好的经济和绿色环境效益。

（3）D001树脂和过氧化氢催化氧化体系清洁、安全、高效、适应性广。能够在温和的条件下,选择性地催化氧化苯甲硫醚、二苯硫醚、苄苯硫醚、4-硝基苯甲硫醚、4-甲氧基苯甲硫醚生成相应的亚砜，其转化率和选择性均大于99.9 %。

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