4种肿瘤标志物在肺癌诊断中的成本-效果分析

冯香梅,王国庆,乔岭梅，王 蓉,李 雪

（1.天津医科大学医学检验学院，天津300203；2.天津市口腔医院检验科，天津300041；3.中国人民解放军第二五四医院，天津300142）

肺癌是目前全球发病率和病死率最高的恶性肿瘤，并呈持续上升趋势[1]。目前，肺癌的确诊仍多依赖病理和细胞学检查，需要活检有创性获取组织，且不易重复获取，而依靠症状、体征、影像学诊断又有很大局限性。因此，利用肿瘤标志物协助肺癌的筛查和临床诊断越来越受到人们的重视与认同。血清肿瘤标志物对肺癌的诊断虽有一定价值，但单项标志物对肺癌的诊断尚缺乏足够的灵敏度和特异性，联合检测对肺癌的筛查和临床诊断有一定价值。本文对血清神经特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白 19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）4项肿瘤标志物检测后进行分析，探讨其对肺癌辅助诊断的应用价值。我国医疗卫生资源有限，作为国家或社会，会更多的考虑多数人能受益的治疗方案及医疗服务，最终提高卫生服务的公平性及可及性，本文同时对4项肿瘤标志物进行成本-效果分析探究最佳组合。

1 对象和方法

1.1 研究对象 肺癌组：随机抽取2008年3月-12月天津市某三甲医院住院的肺癌患者共132例，其中男 88例，女 44例，年龄（54.6±24.1）岁，所有病例均经临床、组织病理学、影像等诊断确诊。根据WHO1999年肺癌组织学分类法，分为非小细胞肺癌124例（腺癌68例，鳞癌56例），小细胞肺癌8例。按照TNM分期其中I/Ⅱ期76例，Ⅲ/Ⅳ期56例。远处转移68例，非远处转移64例。标本采集时，均未进行（手术、放疗、化疗）肿瘤治疗。对照组：共 140例，男性 76例，女性 64例，年龄（53.5±25.8）岁，包括肺炎14例、胸腔积液12例、支气管扩张4例、肺结核16例、肺脓肿2例，健康体检者共92例。

1.2 标本采集与检测 患者晨起空腹静脉采血3mL，离心后分离血清，－20℃冰冻保存待检，批量测定。SCC检测采用美国Abbott公司生产的ARCHITECT i2000SR化学发光分析仪，试剂为雅培公司配套产品。NSE、CEA、CYFRA21-1 检测使用罗氏 Elecsys 2010全自动电化学发光分析仪，试剂由罗氏公司提供。

1.3 结果判定标准 4项血清肿瘤标记物阳性界定值：NSE>15.2 ng/mL，CEA>5.0 ng/mL，CYFRA21-1>3.3 ng/mL，SCC>1.5 ng/mL。肿瘤标记物联合检测时其中一项指标超过临界值即为阳性。

1.4 经济学评价指标 评价132例患者接受不同肿瘤标志物组合检测的效果与费用。效果的确定：使用灵敏度代替。成本的确定：成本是指人们所关注的某一特定方案所消耗的资源价值，用货币单位表示，包括直接成本、间接成本和隐性成本。本研究统计的各检测方案的费用除直接成本外，其余均一致，故只计算各检测方案的直接成本。为保证分析结果具有参考意义，所有费用均按天津市三级甲等医院收费标准计算。使用成本效果比率法[2]进行经济学评价。△C/△E=（Cn-C1）/（En-E1），表示每增加1%的灵敏度所追加的成本。

1.5 统计处理 采用SPSS15.0统计软件，计量资料分析结果以±s表示，组间比较采用t检验。

2 结果

2.1 肿瘤标志物单项检测与联合检测的灵敏度与特异性分析 肺癌组与对照组年龄经t检验，P>0.05，差异无统计学意义。从表1可见，单项肿瘤标志物在肺癌诊断中灵敏度NSE>CEA>CYFRA21-1>SCC。联合检测可以提高诊断试验的灵敏度，其中在肺癌诊断中NSE、CEA、CYFRA21-1组合灵敏度最高（75.76%），特异性也较好（88.57%），约登指数为0.64。

2.2 检测成本 SCC检测费用为77元，NSE、CEA、CYFRA21-1检测费用均为100元。

2.3 成本-效果分析 本研究中选取灵敏度大于50%的组合进行成本-效果分析。以成本最低的SCC、NSE组合作为参照，将其各种组合与之相比得到增量成本-效果比（△C/△E）。由表2可知，每增加1%的灵敏度所追加的成本以SCC、CEA组合最低，其灵敏度增加而成本不变。可见SCC、CEA组合为最佳组合方案。

表1 血清SCC、NSE、CEA、CYFRA21-1在肺癌诊断中的评价Tab 1 Value of combination of tumor markers on lung cancerdiagnosis

表2 4种肿瘤标志物不同组合的成本-效果分析Tab 2 Cost-effect analysis of combination of tumor markers

2.4 敏感度分析 假设检测费用下降10%，进行敏感度分析。由表3可知，检测费用下降10%时，效果相同所需成本仍以SCC、CEA组合最低，结果与上述成本-效果分析结果一致。

表3 4种肿瘤标志物不同组合的敏感度分析Tab 3 Sensitivity analysis of combination of tumor markers

3 讨论

肿瘤标志物是细胞在癌变的发生、发展、浸润及转移过程中所分泌产生的一些活性物质，它们存在于癌组织及宿主的体液中，通过血液中肿瘤标志物的检测可辅助恶性肿瘤的诊断。目前，在肺癌的辅助诊断中，血清NSE、CYFRA21-1、CEA及SCC是常用的标志物。

NSE是由2个γ亚单位组成的烯醇化酶的一种同工酶，存在于正常神经细胞、神经内分泌细胞中，小细胞肺癌是具有神经分泌性质的肿瘤，故NSE是其最敏感的标志物[3]。SCC是鳞状上皮细胞产生的一种抗原，是多种鳞癌相对特异的标志物[4]。CYFRA21-1是细胞角蛋白（CK-19）的片段物质，从组织学角度看，CYFRA21-1与SCC对鳞癌的灵敏度较腺癌和小细胞癌显著增高。CEA是一种具有人类胚胎抗原特异性的酸性糖蛋白，研究表明在肺腺癌中也有显著升高[5]。CEA有助于NSCLC的鉴别诊断，尤其是与细胞角蛋白19片段联合检测；CEA可提供NSCLC（尤其是肺腺癌）的预后信息，且对晚期肺癌的治疗监测和检测NSCLC的复发具有重要作用[6]。

单项肿瘤标志物检测容易漏诊，而联合检测灵敏度大幅度提高，可为临床诊断和治疗提供依据。联合检测灵敏度提高的同时特异性也会下降，因此应该寻找灵敏度和特异性均较高的组合。本研究中NSE、CEA、CYFRA21-1组合对于肺癌诊断的灵敏度最高（75.76%），特异性也较好（88.57%），约登指数也最高为0.64，因此对肺癌辅助诊断的价值也最大。

联合检测灵敏度大幅度提高，但检测费用也较高。因此，李春海等[7]提出使用效果与费用分析评价肿瘤标志物的测定。本文使用成本-效果分析方法进行研究，结果表明：每增加1%灵敏度所需追加的成本以SCC、CEA组合最低，其灵敏度增加而成本不变。在使用成本-效果分析方法时，有很多变量是不确定的，如贴现率、成本、固定资产折旧等。其中任何一个变量的改变都会导致效果的改变，因此，必须做敏感度分析，以验证不同假设或估算对分析结果的影响。随着检测技术、仪器的不断进步，检测费用会降低，所以假设检测费用降低10%，进行敏感度分析。结果显示，费用调整后，效果相同所需成本仍以SCC、CEA组合最低，而且其诊断灵敏度较高。可见SCC、CEA组合为最佳联合方案，不但可以满足提高肿瘤患者阳性检出率的要求，其低廉的成本使其可以普遍用于高危人群筛查。我国是一个发展中国家，用最低的费用使患者获得最有效的检查结果，无疑是非常必要的。从广谱肿瘤标志物中筛选肺癌适用的最佳肿瘤标志群，既可避免加重患者经济负担，又能提高诊断效率，这对患者和临床医生都是非常重要的。

［1］Jemal A,Siegel R,Ward E,et al.Cancer statistics,2009[J].CA Cancer J Clin,2009,59（4）:225

［2］张均田，张庆柱.神经药理学研究技术与方法[M].北京：人民卫生出版社，2005:3-4

［3］路宝士，康德元.血清CYFRA21-1、CEA、NSE联检对肺癌的诊断价值[J].放射免疫学杂志，2007，20（2）：182

［4］曾显声，周燕斌.肺癌血清肿瘤标志物的研究现状[J].国际内科学杂志，2007，34（2）：73

［5］南岩东，田应选，杨拴盈，等.血清肿瘤标志物对肺癌诊断价值的比较研究[J].第四军医大学学报，2009，30（1）：2397

［6］Petra S,Rudolf H,Stefan H,et al.National academy of clinical biochemistry guidelines for the use of tumor markers in lung cancer[EB/OL].http://www.aacc.org/SiteCollectionDocuments/NACB/LMPG/tumor/chp3p_lung.pdf

［7］李春海.加强肿瘤生物学标志研究和评价[J].中华医学检验杂志，2000，23（1）：6