微炎症状态与维持性血液透析患者顽固性中重度心功能衰竭关系的研究

王彦斌，孟 伟，翟庆华，赵亚平，张 辉，相 华，荣 景，常 帅，郑海燕

（解放军474医院，乌鲁木齐 830013）

心血管疾病（CVD）是维持性血液透析（MHD）患者的首位死亡原因。研究表明40%的MHD患者有慢性心力衰竭的证据[1]，针对该类患者的治疗一般采用控制血压、血糖、血脂，减轻容量负荷，调整透析方式，抗心力衰竭等综合措施[2]，然而疗效有限，很多患者由于顽固性中重度心功能衰竭而陷入恶性循环，游走在生死的边缘，毫无生活质量可言，更勿言沉重的经济负担、浪费的医疗资源和丧失的肾移植机会等问题。近年来，微炎症状态日益成为MHD患者CVD研究的焦点话题，但缺乏有效干预措施[2-3]。笔者于国内外首先引入了血必净治疗MHD患者微炎症状态，观察伴顽固性中重度心功能衰竭MHD患者心功能改善情况及变化规律，取得了良好疗效，为MHD患者心功能衰竭的治疗积累了宝贵经验，报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为单中心前瞻性研究，经本院医学伦理委员会批准，选取2009年7月—2012年10月在本院肾病科病房住院及血液净化中心门诊透析的伴顽固性中重度心功能衰竭MHD患者40例，采用随机数字表法随机分为观察组（26例）和对照组（14例）。入选标准：1）顽固性中重度心功能衰竭：经常规降压、降糖、降脂、下放干体质量、改变透析方式、抗心力衰竭等综合治疗后，心功能改善不满意，左室射血分数（EF）仍＜40%者[4]。2）不伴容量负荷过度：查体无水肿体征，胸腔、腹腔及心包腔B超检查无积液征象，心脏B超检查肺动脉压力不高。3）同意参加本临床试验，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 观察组与对照组除是否使用血必净注射液（每支10 mL）外（观察组血必净使用方案为50～100 mL/d，分1～2次采用等量0.9%氯化钠注射液稀释后缓慢静滴，使用天数8～23 d，总剂量为80～230支），其余治疗方法完全相同，具体如下：1）确定合适的干体质量：详见入选标准2）且透析结束前30 min内出现血压降低或轻微低血压伴/不伴肌肉抽筋。2）逐步下放干体质量：在确保透析中不出现严重的低血压或者肌肉抽筋情况下逐步下放干体质量每次0.1～0.5 kg，使透析后形成一定程度的容量相对不足以减轻心脏前负荷。3）严格控制净化间期体质量的增长≤2.0kg。4）调整血液净化频率及方式：所有患者均增加血液净化频率至3～5次/周；血液滤过1次/周，其余为血液透析。5）继续其他尿毒症性心脏病常规治疗措施：优质低蛋白饮食1.2 g/（kg·d），降压，降糖，降脂，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），β受体阻滞剂及抗心力衰竭等。6）控制每日输液量≤300 mL。7）定期监测电解质、酸碱平衡及微量元素情况，对症处理。

表1 治疗前两组患者情况对比表（±s）Tab.1 Comparison of two groups before therapy（±s）

表1 治疗前两组患者情况对比表（±s）Tab.1 Comparison of two groups before therapy（±s）

组别 例数观察组 26对照组 14年龄（岁） Hb（g/L） CRP（mg/L）51.65±12.33 90.23±17.05 8.43±4.7453.21± 9.10 89.14±11.89 8.31±5.18 EF（%）34.04±2.8533.43±5.14 FS（%） SV（mL） CO（L/min）16.65±2.08 51.54±7.74 4.54±0.6916.86±3.13 54.71±8.30 4.53±0.72

表2 治疗后两组患者情况对比表（±s）Tab.2 Comparison of two groups after therapy（±s）

表2 治疗后两组患者情况对比表（±s）Tab.2 Comparison of two groups after therapy（±s）

组别 例数观察组 26对照组 14 Hb（g/L） CRP（mg/L）106.27±17.98 5.79±4.2394.36±12.89 9.20±4.78 EF（%）43.46±5.7635.07±4.46 FS（%） SV（mL） CO（L/min）21.73±3.44 67.31±6.89 4.81±0.6618.50±3.11 56.86±9.53 4.51±0.59

1.3 观测指标 1）治疗前情况：从临床角度对比两组间与MHD患者心功能关系密切的年龄、血红蛋白（Hb）、C-反应蛋白（CRP）[2]及左心功能[EF、短缩分数（FS）、每搏量（SV）及心排血量（CO）]情况，明确两组间是否具有可比性。2）治疗后情况对比：对比两组间治疗后Hb、CRP及左心功能情况。3）观察组血必净总剂量与CRP变化量（△CRP）的关系。4）治疗后3个月时两组间CRP及左心功能情况。5）观察组治疗后与治疗后3个月时CRP及左心功能情况。6）观察组治疗后3个月间△CRP与EF变化量（△EF）的关系，相关化验均为透析当日晨空腹采血。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验，两组内治疗前后比较采用配对t检验；血必净总剂量与△CRP关系及治疗后3个月间△CRP与△EF关系的研究采用双变量线性相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前情况 两组间治疗前年龄、Hb、CRP及左心功能的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 治疗后情况对比 观察组治疗后CRP、左心功能及Hb优于对照组，左心功能指标中CO无统计学差异（表2），CO的计算方法为SV×心率，正常值为3.5～8.0 L/min[4]，当患者SV改善时，心率自然下降，两者乘积波动在正常范围满足机体及自身的需要即可，所以本结果与临床实际吻合，后续左心功能的比较中未再将CO纳入比较范围。

2.3 观察组血必净总剂量与△CRP关系 统计分析结果显示两者呈负相关，接近统计学意义（r=-0.382，P=0.054）（图 1）。

2.4 治疗后3个月时两组间CRP及左心功能情况观察组与对照组CRP无统计学差异（P>0.05）；左心功能优于对照组，见表3。

表3 治疗后3个月两组CRP及左心功能对比表（±s）Tab.3 Comparison of CRP and systolic functions of left ventricle between two groups 3 months after therapy（±s）

表3 治疗后3个月两组CRP及左心功能对比表（±s）Tab.3 Comparison of CRP and systolic functions of left ventricle between two groups 3 months after therapy（±s）

项目 例数观察组 26对照组 14 t P CRP（mg/L） EF（%） FS（%） SV（mL）7.09±4.41 43.08±7.14 20.27±2.72 62.85±7.029.65±4.52 34.29±4.39 17.36±2.24 55.93±8.191.733 4.184 3.423 2.8060.091 0.000 0.001 0.008

2.5 观察组治疗后与治疗后3个月时CRP及左心功能情况 CRP相比无统计学差异，左心功能中SV治疗后优于治疗后3个月时，EF及FS相比无统计学差异，见表4。

2.6 观察组治疗后3个月间△CRP与△EF关系 统计分析结果显示两者无相关关系（r=0.061，P=0.766）。

表4 观察组治疗后与治疗后3个月时CRP及心功能情况对比表（±s）Tab.4 Comparison of CRP and systolic functions of left ventricle between after and 3 months after therapy in observation group（±s）

表4 观察组治疗后与治疗后3个月时CRP及心功能情况对比表（±s）Tab.4 Comparison of CRP and systolic functions of left ventricle between after and 3 months after therapy in observation group（±s）

项目 例数治疗后 26治疗后3个月时 14 CRP（mg/L） EF（%） FS（%） SV（mL）5.79±4.2343.46±5.7621.73±3.4467.31±6.897.09±4.4143.08±7.1420.27±2.7262.85±7.02

3 讨论

通过改善微炎症状态可有效纠正MHD患者顽固性中重度心功能衰竭：微炎症状态不但是MHD患者生活质量下降和死亡率居高不下的重要原因之一，而且是引起多种严重并发症，如动脉粥样硬化、心脑血管事件、贫血、营养不良的主要原因[3，5]。持续的微炎症状态不但本身直接导致不良预后，而且还和传统因素协同放大其危险性。国内外学者针对上述微炎症状态的改善进行了一定研究，纯西药方面有 ACEI[2]、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）[3，6]、β 受体阻滞剂[2]、他汀类[3，5]、抗氧化剂[3，7]及左卡尼汀[8]等，但均因缺乏特异性且不成熟而收效甚微[2-3，5]。中医学强调整体观，在这方面具有得天独厚的优势[9]，但目前研究仅见黄芪[10]、苦参[11]、虫草菌丝联合银杏叶片[12]等单药，也有成方复方丹参片[13]的报道，但均仅对比了用药前后各种微炎症状态指标的变化，没有对临床疗效进行深入观察，且上述方药并非公认的有效改善炎症状态的药物。血必净作为目前唯一得到公认的用于减轻脓毒血症炎症反应[14]的中药复方注射液，已成为脓毒血症急救医学的常规用药，但尚未见用于MHD患者微炎症状态的文献。该制剂以血府逐瘀汤为底方，以红花、赤芍、川芎、丹参、当归为主要成分提炼而成，意在活血化瘀而养血，全方共有至少41种化学组份，17种已得到确认，包括核苷、黄酮、氨基酸、苯丙酸、单萜、酚酸及苯肽内酯七大类[15]；化学成分中与炎症靶点5-脂氧合酶（5－LOX）、环氧合酶－2（COX－2）及 IKK 蛋白激酶亚基-2受体结合效应较好的分别有30、36、8个分子，有效成分中16个分子与2个或3个靶点存在作用，其中15个分子对靶点5-LOX和COX-2有抑制作用，迷迭香酸对3个靶点均有作用[16]。慢性肾功能衰竭（CRF）时循环中存在以TNF-α、IL-1及IL-6等炎症介质水平和以CRP为代表的正性急性时相蛋白水平增高为特征的炎症反应[2]，其中CRP是金指标且为预测患者短期死亡率的独立危险因素[3，5，17]，本研究以CRF时的微炎症状态为切入点，以CRP为监测指标，通过血必净改善微炎症状态后统计结果显示MHD患者顽固性中重度心功能衰竭明显改善，血必净总剂量与微炎症状态的改善量及患者心功能的纠正量呈剂量疗效依赖关系，笔者认为血必净剂量每日100 mL疗效明显优于每日50 mL。另外患者的Hb也明显改善，与贫血对MHD患者心功能影响的文献报道[1-2]一致，提示改善微炎症状态还可通过提高MHD患者的Hb进而改善心肌供养途径改善心功能。

由于MHD患者病情的特殊性，微炎症状态改善后会再次加重，但纠正的心功能短期内可相对维持稳定：CRF本身可诱发炎症反应，而MHD不但不能改善炎症状态[3，18]，相反透析器滤过膜的孔径、通量及材质等因素还可影响MHD患者CRP等微炎症状态指标[3，19]。上述因素是MHD患者不可改变的现实，本研究结果提示血必净改善微炎症状态3个月后患者的微炎症状态再次加重，CRP水平与观察组和对照组均无统计学差异，介于两组之间；观察组左心功能中除SV治疗后优于治疗后3个月时，其余EF及FS已无统计学差异，但总体左心功能仍优于对照组，提示短期内改善的心功能可相对维持稳定，亦即本研究所发现的使用血必净改善微炎症状态后短期内△CRP与△EF无相关关系，但随着时间的延长及微炎症状态的进一步加重，改善的心功能是否会再次下滑还需要进一步观察。笔者认为是足量、足疗程使用血必净将患者的EF值提高至45%以上，使心功能达到一定的平台后即使微炎症状态再次加重，也很少出现心功能的下滑。

综上所述，通过改善微炎症状态可有效纠正MHD患者顽固性中重度心功能衰竭；血必净总剂量与微炎症状态的改善量呈剂量疗效依赖关系；由于MHD患者病情的特殊性，微炎症状态改善后会再次加重，但纠正的心功能短期内可相对维持稳定。

[1] SarnakMJ. Cardiovascular complications in chronic kidney disease[J].Am J Kidney Dis, 2003, 41(5 Suppl): 11-17.

[2] 王海燕.肾脏病学[M].第3版.北京:人民卫生出版社,2008:1883-1893.

[3] 陈江华,何 强,徐莹.维持性血液透析患者微炎症状态的认识与防治[J].中华肾脏病杂志,2005,21(2):117-118.

[4] 刘延玲,熊鉴然.临床超声心动图学[M].第2版.北京:科学出版社,2007:148.

[5] 陶 静.维持性血液透析患者与微炎症反应[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2011,20(2):176-180.

[6] 刘同强,冯 曦.氯沙坦对维持性血液透析患者微炎症状态的影响[J].中华肾脏病杂志,2006,22(10):637-638.

[7] Hodkova M,Dusilova-Sulkova S,Kalousova M,et al.Influence of oral vitamin E therapy on micro-inflammation and cardiovascular disease markers in chronic hemodialysis patients[J].Ren Fail,2006,28(5):395-399.

[8] Shakeri A,Tabibi H,Hedayati M.Effects of L-carnitine supplement on serum inflammatory cytokines,C-reactive protein,lipoprotein(a),and oxidative stress in hemodialysis patients with Lp (a)hyperlipoproteinemia[J].Hemodial Int,2010,14(4):498-504.

[9] 郭振球.过度炎症反应与微观证治学 [J].天津中医药,2008,25（6）：441－444.

[10] 曲晓璐，戴 芹，漆映辉，等.黄芪对血液透析患者氧化应激的影响[J].中西医结合学报，2008，6（5）：468－472.

[11] 周文祥,郑文彬,黄小妹,等.苦参素对维持性血液透析患者微炎症状态的影响:随机对照试验[J].中西医结合学报,2009,7(8):736-472.

[12] 黄积仓，李建华，刘天喜，等.虫草菌丝联合银杏叶片对血液透析患者微炎症的影响[J].中国中西医结合杂志，2008，28（6）：502－504.

[13] 蒲 超,杨亦彬,孙全林,等.复方丹参片对维持性血液透析患者氧化应激和微炎症状态的干预作用[J].中国中西医结合杂志,2006,26(9):791-794.

[14] 杨锡燕.血必净注射液治疗脓毒症30例临床观察[J].天津中医药,2006,23(2):92.

[15] Hao Huang,Lanxin Ji,Shengyou Song,et al.Identification of the major constituents in Xuebijing Injection by HPLC-ESI-MS[J].Phytochem Anal,2011,22(4):330-338.

[16] 马世堂,刘培勋,龙 伟,等.血必净抗炎作用药效物质基础和多靶点作用效应[J].物理化学学报,2009,25(10):2080-2086.

[17] David S,John SG,Jefferies HJ,et al.Angiopoietin-2 levels predict mortality in CKD patients[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(5):1867-1872.

[18] Pupim LB,Himmelfarb J,McMonagle E,et al.Influence of initiation of maintenance hemodialysis on biomarkers of inflammation and oxidative stress[J].Kidney Int,2004,65(6):2371-2379.

[19] Macías Núez JF,Ghais Z,et al.Evaluation of oxidant-antioxidant balance in patients on maintenance haemodialysis:a comparative study of dialyzers membranes[J].Nephron Clin Pract,2010,114(1):67-73.