阿尔茨海默病患者治疗各时点中医证型研究

俞 璐 林水淼周如倩 王 健 黄品贤 董 英

(1 上海中医药大学附属曙光医院，上海，201203;2 上海市中医老年医学研究所，上海，200031;3 上海中医药大学，上海，201203)

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种起病隐匿、渐进性发展的大脑退行性变性疾病。据有关研究报道，2001－2040年痴呆人数增长最快的是中国、印度、南亚及西太平洋地区一些国家，可能高达300%的增长［1］。对于这一严重危害人类健康的疾病，目前现代医学对于其发病机理尚未明确，缺乏有效的治疗药物。近年来，中医药对AD的研究逐步深入。辨证论治是中医理论的特色优势，本研究旨在通过对不同程度AD患者进行每月1次的中医辨证治疗，结合简易精神状态量表(Mini－Mental State Examination，MMSE)和日常生活能力量表(Activities of Daily Living Scale，ADL)的疗效，总结治疗前、治疗24周、治疗48周及停药后24周的中医辨证结果，研究不同程度AD患者各时点中医证型的分布特点，及与量表相关的证型人数比例，为临床提供指导。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 病例来源 2008年9月至2010年1月，AD患者均从上海5个社区街道，4个福利院通过筛查纳入。其中，徐汇区凌云街道29人，漕河泾街道5人、长桥街道7人、康健街道28人、松江区岳阳街道7人，上海市第一福利院1人、普陀区社会福利院12人、松江区第四福利院1人、松江区社会福利院1人。

1.1.2 诊断标准 根据美国国立神经病、语言交流障碍和卒中研究所－老年性痴呆及相关疾病学会(NINCDS－ADRDA)有关AD 诊断中可能痴呆标准制定［2］。

1.1.3 纳入标准 1)年龄≥55岁，有渐进性记忆力下降史1年以上;2)简易精神状态量表(MMSE)，文盲≤17分，小学程度≤20分，中学及以上≤24分;3)其他神经心理学测试有1 项符合痴呆:物体记忆测验(FOM)，首次回忆正确数与末次正确回忆物品累计数之和≤11分或末次回忆正确数≤6分;快速词汇测验(RVR)，文盲≤15分，小学≤20，中学及以上25分;数字广度测验(DS)，文盲≤5分，小学≤6分，中学及以上≤7分;积木测验(BD)，文盲≤10分，小学≤15分，中学及以上≤25分;4)20 项日常生活能力量表(ADL)＞26分，或2 项以上功能丧失;5)哈金斯基(Hachinski)缺血指数≤4分;6)头颅影像学检查(MRI 或CT)可有全脑萎缩表现，未见占位性及与年龄不符的脑室周围病变，血清VitB12，叶酸，T3，T4 在正常范围;7)不伴谵妄;8)经2 位以上临床医师诊断认为符合AD 诊断标准和中医辨证标准;9)已签署知情同意书;10)中医辨证具有心气虚或肾精虚证表现者。

1.1.4 排除标准 1)不符合诊断和纳入标准;2)符合NINCDS－ADRDA 排除可能AD 标准;3)伴有严重躯体疾病，合并肝功能不全及心、脑、肾、造血系统等严重原发性疾病，有肝炎史;但下列患者可包括在研究中:高血压已控制，右束支传导阻滞，安装起搏器;4)2个月内使用过抗痴呆药物或1年内曾大量应用精神病治疗药物;5)汉密尔顿抑郁量表测验＞17分;6)对多种药物过敏者;7)MMSE=0分;8)缺乏合作或理解者。

1.1.5 脱落标准 1)对研究药物发生药物过敏反应;2)疗程中因迁移或死亡等中断治疗;3)观察期间病情恶化，改用其他药物治疗;4)在治疗开始能按医嘱服药2周以上，但以后未按规定服药，服药量小于应服药总量的80%或大于服药总量的120%;5)在试验过程中发生与研究不相关的严重躯体疾病，所用药物可能影响认知功能者;6)发生与研究不相关的严重影响受试者心理、精神活动的因素，对疗效判断造成严重影响者;7)与研究药物疗效无关，受试者主动要求退出研究者。

1.1.6 剔除标准 1)入选后发现不符合诊断标准者;2)取得随机号没有用任何数据;3)没有服用试验药物者。

1.1.7 病情程度评定 据国际通用的CDR 量表［3］:1级为轻度痴呆，2 级为中度痴呆，3 级为重度痴呆。

1.2 研究方法

1.2.1 中医辨证标准［4］心气虚证:健忘(必备)，表情淡漠，反应迟钝，懒语，静则欲睡，音低，易惊(以上具备3 项及以上)，面色少华，左寸沉弱，或濡，或浮大而虚(必备);肾精虚:健忘(必备)，行动迟缓，动作迟缓，操作错误，语失流畅，头倾背曲、两便难控(以上具备3项及以上)，尺脉细弱(必备)。

1.2.2 治疗方案 治疗用药前安慰剂洗脱2周。对受试者每4周中医辨证1次，心气虚证用调心方，由党参2.25 g、石菖蒲0.83 g、远志0.38 g、桂枝0.42 g、龙骨0.5 g、甘草0.83 g、白芍0.5 g组成(江阴天江药业有限公司生产);肾精虚证用补肾方，由熟地黄2 g、首乌0.75 g、山茱萸1.25 g、淫羊藿0.38 g、锁阳1.5 g组成(江阴天江药业有限公司生产);调心方和补肾方均采用单味药处方颗粒，以温水冲服，上午和下午各服1次。疗程为48周。

1.2.3 观察项目 计算治疗前、治疗24周、治疗48周、停药后24周轻中度和重度患者心气虚证和肾精虚证的人数比例，以及治疗24周、治疗48周、停药后24周，MMSE 和ADL 有效和恶化的中医证型人数比例，并进行组间比较。

1.2.4 疗效判断标准 根据MMSE 治疗后净增值进行疗效判断。显效:治疗后MMSE 净增值轻中度患者≥4分，重度患者≥3分;有效:治疗后MMSE 净增值轻中度患者≥2分、＜4分，重度患者＞1分、＜3分;无效:治疗后MMSE 净增值＜2分，重度患者=1分;恶化:治疗后MMSE 净减值≤2分。根据ADL 治疗后净减值进行疗效判断。显效:治疗后ADL 净减值≥6分;有效:治疗后ADL 净减值≥3分，＜6分;无效:治疗后ADL 净减值＜3分;恶化:治疗后ADL 净增值≥6分。

1.3 统计分析 应用SPSS 18.0 统计软件，计量资料符合正态分布，用t 检验;计数资料2组间比较若符合条件用成组χ2检验，否则用校正χ2检验或确切概率法。

2 结果

2.1 一般情况 入组病例经过两周洗脱期后，治疗前轻中度64人，重度23人;治疗后24周轻中度56人，重度19人;治疗后48周轻中度54人，重度19人;停药后24周轻中度53人，重度14人。

入组病例共计91人，其中轻中度66人，重度25人，其中轻中度患者男性23人，女性43人;重度患者男性4人，女性21人，2组性别差异无统计学意义(P＞0.05)。轻中度患者年龄最小61岁，最大85岁，平均年龄(75.45±5.91)岁;重度患者年龄最小69岁，最大85岁，平均年龄(79.60±4.60)岁，2组年龄差异有统计学意义(P＜0.01)，重度患者年龄大于轻中度患者。

表1 治疗各时点轻中度与重度患者证型比例n(%)比较

2.2 治疗不同时点轻中度、重度病例中医证型分布治疗前、治疗24周、治疗48周、停药24周，轻中度患者心气虚人数比例高于肾精虚;重度患者肾精虚人数比例高于心气虚。且轻中度心气虚人数比例高于重度患者，肾精虚人数比例低于重度患者，差异有统计学意义(P＜0.05 或P＜0.01)。(表1)

2.3 与MMSE、ADL 疗效相关的中医证型分布 治疗24周和治疗48周重度患者、停药24周轻中度患者，心气虚MMSE 有效人数的比例和肾精虚比较有统计学意义(P＜0.05 或P＜0.01);治疗24周和治疗48周重度患者、治疗48周轻中度患者，心气虚ADL 有效人数的比例和肾精虚比较有统计学意义(P＜0.05 或P＜0.01)。心气虚证中MMSE 和ADL 有效人数的比例多高于肾精虚证。

且心气虚证中MMSE 和ADL 恶化人数的比例低于肾精虚证。停药24周轻中度患者，心气虚MMSE 恶化人数的比例和肾精虚比较有统计学意义(P＜0.05)。治疗48周轻中度和重度患者，心气虚ADL 恶化人数的比例和肾精虚比较有统计学意义(P＜0.05)。(表2、3)

表2 与MMSE 疗效相关的中医证型人数比例比较(例)

表3 与ADL 疗效相关的中医证型人数比例比较(例)

3 讨论

3.1 AD 辨证宜从心、肾入手 中医药对于AD 辨证治疗的方法有很多［5－8］，林水淼教授结合多年临床经验提出，治疗AD 宜从心、肾入手［4］。《医学心悟》云:“肾主智，肾虚则智不足”，《素问·宣明五气篇》云“心藏神”，“心主神明”。肾为先天之本，心为五脏六腑之大主，肾精亏虚，则脑髓失养，神明失用;心气不足，则血脉不利，神明无以外应。故而，心肾虚衰，水火不相既济，终致神明失用而成痴呆。遵循《素问·阴阳应象大论》:“善诊者，察色按脉，先别阴阳”和“阴静、阳躁”的观点，林水淼教授将AD患者神情呆滞、表情淡漠、反应迟钝、少言懒动等临床表现辨证为阴静型，属心气不足，心阳不振，痰浊上蒙而致神明失用，治用调心方以补益心气、振奋心阳，佐以化痰通窍以使血脉和利，神有所养。将烦躁多怒、拾脏藏匿、夜间游动、随意作厕等临床表现辨证为阳动型，属肾精亏虚，髓海空虚，脑失滋养、阴不恋阳则神明失用，治用补肾方以滋阴补肾，充盈脑海［4］，所谓“壮水之主，以制阳光”。在研究中我们发现，入组的AD患者通过中医辨证，大都具备多项心气虚或肾精虚的临床症状，符合其辨证标准，可以被归入这两大证型。更有相关研究表明，该方案能够改善不同程度AD患者的生活质量［9］，提高轻中度AD患者的认知功能［10］。因此，本辨证论治方案适用于临床。

3.2 中医证型与AD 病情程度 研究数据表明，不同程度AD患者，其中医证型各有侧重。治疗前与治疗的各不同时点，轻中度AD患者辨证以心气虚证为多，重度AD患者辨证以肾精虚证为多。AD 始发之初，心气不足，心血不旺，血脉不利致元神失舒于心脉，识神无意外应，神明失用，随着病情的延续发展和老年人肾精衰退的生理特点，病情由后天损及先天，渐致心阳虚衰无以温肾，肾精不足无以上承于心阳，水火不相既济，阴阳失衡则致病重难治。由此可见，肾为AD 久病的最终转归，入肾则难治。正如本病心气虚证以阴静表现为主，肾精虚证以阳动表现为主，后者比前者更多出现了行为及精神异常方面的症状，日常生活能力较前者明显下降，就临床表现而言，病情亦趋于严重。此外，老年人肾精随年龄增高而逐渐衰退，在研究中我们还发现重度AD患者平均年龄大于轻中度患者。

3.3 中医证型与神经心理学量表结合神经心理学量表，治疗24周、治疗48周，轻中度AD患者两证MMSE 和ADL 有效人数的比例都高于恶化人数比例，重度AD患者心气虚证MMSE 有效人数的比例高于恶化人数比例，停药24周，轻中度和重度患者心气虚证MMSE 和ADL 有效的人数比例仍高于恶化人数比例30%以上。可见，在心、肾辨证指导下采用相应的调心方和补肾方可以改善MMSE 和ADL 量表的分值，提示以上辨证治疗方案为临床治疗AD 有效的方法。并且无论是用以评估AD患者认知功能的MMSE 量表、还是用以评估AD患者日常生活功能的ADL 量表，心气虚证中有效人数的比例多高于肾精虚证，而恶化人数的比例低于肾精虚证。结果提示，气虚易治，阴虚则难治;心虚易效，肾虚则难愈。另一方面也提示，中医药治疗AD 尚有进一步的提高空间。

综上所述，治疗AD 宜从心、肾论治，调心方和补肾方能改善AD患者MMSE、ADL 量表的分值，因此，本中医辨证治疗方案适用于临床，为治疗AD 有效的方案。轻中度AD患者以心气虚证为多，重度患者以肾精虚证为多，且病属气阳不足的心气虚证易治，而病属阴精不足的肾精虚证则难治。

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