药物基因组学在预防药物不良反应中的应用

段虹飞 李巧艳 马爱玲 张海峰 王 漪* 马永成 赵宁民*

（河南省人民医院药学部，河南 郑州 450003）

药物基因组学在预防药物不良反应中的应用

段虹飞 李巧艳 马爱玲 张海峰 王 漪* 马永成 赵宁民*

（河南省人民医院药学部，河南 郑州 450003）

药物不良反应是临床药物治疗的一个难题，目前已成为危害人类健康的重要公共卫生问题，如何合理用药避免药物不良反应具有重要意义。随着人类基因组计划的完成和药物遗传靶标的不断发现，药物基因组学已成为研究药物不良反应的一个全新领域，本文主要阐述遗传因素与药物不良反应的关系

药物不良反应；合理用药；药物基因组学

药物在发挥治疗作用的同时，也存在着不良反应。不同药物其不良反应的发生频率及严重程度不同，较为常见的轻微不良反应有恶心，头痛等，罕见但严重的不良反应事件有过敏性休克、肝功能衰竭、癌症等。药物不良反应按病因分为A型不良反应和B型不良反应[1]。A型反应又称之为剂量相关的不良反应（dose-related adverse reactions），是药理作用增强所致，可预见，发生率高而病死率低，通常在Ⅰ～Ⅲ期临床试验中被发现。药物的毒性作用、不良反应等属于A型不良反应。B型反应又称之为剂量不相关的不良反应（nondose-related adverse reactions），和正常药理作用无关，难以预见，发生率低但病死率高。特异质反应和药物变态反应都属于B型反应。

近年来，随着药物基因组学研究的不断深入，引起药物反应个体差异的相关基因不断被发现和证实，不良反应与基因多态性密切相关[2]。药物代谢酶、受体、免疫系统以及其他药物靶点的基因多态性对药物不良反应的发生具有重要影响。本文综述了近年来国内外针对基因多态性与药品不良反应的研究进展，对基因多态性引起药物不良反应的机制进行了总结，为提高药物治疗效果，减少患者开支，预防严重不良事件的发生提供借鉴和参考。

1 基因多态性引起药物不良反应的机制

1.1 药物代谢酶

体内药物代谢分为Ⅰ相代谢反应和Ⅱ相代谢反应，参与Ⅰ相代谢反应的酶主要是细胞色素P450家族，其中研究较多的有CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5等。编码这些代谢酶的基因多态性能显著影响酶活性，进而影响药物在体内的代谢过程（表1）。

表1 药物代谢酶的基因多态性与药物不良反应[3]

1.2 受体

药物受体基因的多态性与药物作用的个体化差异密切相关。目前，对于药物受体的多态性与药物不良反应之间的研究，主要集中在中枢神经系统，如5-羟色胺能（5-HT）、多巴胺能、组胺能、肾上腺素能信号通路系统等。G蛋白偶联受体是最重要的药物受体，它的种类很多。β2肾上腺素受体是典型的G蛋白耦联受体，由413个氨基酸组成，具有7个跨膜结构域，包括3个细胞外环，3个细胞内环，1个羧基端和1个氨基端。β2肾上腺素受体的功能受三种多态性类型（Arg16Gly、Gln27Glu、Thr164Ile）影响。例如，具有16Gly多态性的哮喘患者，比具有16Arg的患者对支气管扩张药沙丁胺醇介导的受体下调脱敏感增加[4]。

1.3 免疫系统

受免疫系统也与药物不良反应密切相关，人类白细胞抗原复合物（HLA）[5]的编码基因也具有明显多态性，其与药物不良反应关系见表2。

表2 HLA基因多态性引起的部分药物不良反应

2 前景与展望

迄今为止，基因多态性与大多数药物不良反应之间的对应关系还有待于进一步研究。人体对药物反应的差异受多种因素的影响，除了遗传因素，还与健康状况、饮食、性别、年龄及外界环境等因素有关。此外，临床上普遍采用的联合给药也使药物不良反应的产生机制更为复杂。因此，药物基因组学知识与临床应用的有效结合仍旧是临床药师及医师面临的难题。

[1] Rawlins MD,Thompson JW.Mechanisms of adverse drug reactions[M].Oxford:Oxford University Press,1991:18-45.

[2] Clark DW,Donnelly E,Coulter DM,et al.Linking Pharmacovigilance with pharmacogenetics [J].Drug Saf,2004,27 (15):1171-1184.

[3] Pirmohamed M,Park BK.Genetic susceptibility to adverse drug reactions[J].Trends Pharmacol Sci,22(6):298-305.

[4] Ward SA,Walle T,Walle UK,et al.Propranolol’s metabolism is determined by both mephenytoin and debrisoquine hydroxylase activeties[J].Clin Pharmacol Ther,1989,45(1):72-79.

[5] Phillips EJ,Mallal SA.HLA and drug-induced toxicity[J].Curr Opin Mol Ther,2009,11(3):231-242.

R969.3

A

1671-8194（2013）29-0037-02

*通讯作者:E-mail: znm188@188.com