热毒宁注射液在不同溶媒中稳定性及与头孢类药物的配伍研究

李国邦 唐祁平 杨全增

（东莞康华医院药剂科，广东 东莞 523080）

热毒宁注射液在不同溶媒中稳定性及与头孢类药物的配伍研究

李国邦 唐祁平 杨全增

（东莞康华医院药剂科，广东 东莞 523080）

目的 探究热毒宁注射液于各种溶媒里的稳态情况，通过实验观察分析其同头孢类抗生素配伍的注意事项，为临床用药提供依据。方法 观察热毒宁注射液在0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖和10%葡萄糖3种溶媒里的形态、酸度、吸光强度、紫外光谱和微粒的不同；观察头孢拉啶、头孢呋辛酯和头孢他啶3种头孢类抗生素同热毒宁注射液配伍后的变化。结果 热毒宁注射液在3种溶媒中形态无显著变化，微粒有增多，随着时间推移可降低。以5%葡萄糖和0.9%氯化钠注射液做溶媒酸度和有效成分均无明显改变，以10%葡萄糖做溶媒pH增加有统计学意义（P＜0.05）。同头孢类抗生素配伍有生成物。结论 热毒宁注射液与10%葡萄糖有配伍禁忌，0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖应注意微粒的增多，同头孢类抗生素有配伍禁忌。

热毒宁注射液；稳定性；头孢类抗生素；配伍

图1 热毒宁注射液中栀子苷成分的色谱图

表3 热毒宁注射液在3种不同溶媒中于不同时间紫外光谱的检测结果

表4 热度宁注射液在3种溶媒中微粒检测结果

热毒宁注射液是近年研制的国家二类新药，其作用成分主要是青蒿、金银花和栀子[1]。经临床证实，是抗病毒抗感染、提高免疫、清热解毒的一种有效中成药物。其成分合理，药效明显，禁忌较少，目前广泛应用于临床[2]。由于中成药注射液的特殊性，使其配伍溶媒的选择受到重视。不同溶媒中热毒宁注射液的稳定性包括形态、酸度、吸光强度、紫外光谱和微粒[3]的稳态的研究可以为临床应用该药物提供良好依据。笔者观察热毒宁注射液在0.9%氯化钠、5%葡萄糖和10%葡萄糖3种溶媒里稳定性不同及各种头孢类抗生素同热毒宁注射液配伍后的变化，现将结果报道如下。

1 仪器与试验用药

1.1 仪器

微粒：ZFW-6J激光注射液微粒分析仪（天河医疗仪器研制中心）。吸光强度：雷磁HPS-C3型精密。紫外光谱：765CP紫外可见光分光光度计（光谱仪器有限公司）。酸度：pH计（精密科学仪器有限公司）。洁净台（医疗器械净化设备厂）。

1.2 试验用药

热毒宁注射液（康缘药业公司。批号：120107。10mL/支）。0.9%氯化钠注射液（四川科伦药业股份有限公司。批号：S11102213。100mL/袋）。5%葡萄糖注射液（四川科伦药业股份有限公司。批号：C12060911。100mL/袋）。10%葡萄糖注射液（东莞普济药业有限公司。批号：12042903d2。250mL/袋）。一次性使用无菌注射器（山东威高集团医用高分子制品股份有限公司。批号：120920。50mL/个）。

2 试验方法

2.1 试验环境

室温设置于21～26℃，试验用药原液浓度多为每250mL溶媒液中加入30mL热毒宁注射液。在洁净台上，用一次性注射器在0.9%氯化钠、5%葡萄糖和10%葡萄糖3种溶媒里各自加入适量热毒宁注射液，配成实际上经常用的药物浓度，制备均匀后予0.50lm滤膜过滤后放置备用。经P2O5减压干燥的栀子苷类似物12mg，放于100mL瓶中，加入40%甲醇至备用容量后低温备用。

2.2 色谱条件

色谱柱：HypersilC18柱。流动相：乙腈-水-磷酸。检测波长：260nm。流速：1.0mL#min-1。进样量：30。（上述情况用HPLC法对测量热毒宁注射液中有效成分没有影响[4]。）取试验的热毒宁注射液配成的备用溶液按照上述条件测定峰面积并计算相对含量。观察热毒宁注射液在3种溶媒中8h内有效成分变化的情况。方法如图1所示。

2.3 稳定性考察

将0.9%氯化钠、5%葡萄糖和10%葡萄糖3种溶媒溶液放置0min，15min，30min和 1h，1.5h，2h，4h。分别观察热毒宁注射液在各种溶媒中形态、酸度、吸光强度、紫外光谱和微粒。微粒在洁净台用激光注射液微粒分析仪测定。吸光强度用雷磁精密仪测定。紫外光谱用紫外可见光分光光度计测定。酸度用pH计测定。

2.4 头孢抗生素配伍

在洁净台中使用一次性注射器，将30mL热毒宁注射液加入200mL容量的0.9%氯化钠、5%葡萄糖中。再将一支头孢拉啶、一支头孢呋辛酯、一支头孢他啶各自注入到50mL容量的5%葡萄糖中。制备好的两种试验试剂之间冲管和未冲管轮换滴液并观察。

2.5 精密度试验

定量吸热毒宁注射液有效成分类似物溶液20LL，重复5次，测定其面积，计算其峰面积平均值为3256835，RSD为0.5%（n=5）。试验证明精密度好。

2.6 加样回收率试验

定量吸热毒宁注射液2mL共5份，分别精密加入一定量有效成分类似物制备低、中、高浓度供试液，然后按照色谱条件测峰面积后算出加样回收率。

2.7 统计学处理

所涉及到的各项临床指标应用SPSS for Windows13.0软件对数据进行统计分析处理，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验以P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 加样回收率

用加样回收率试验，按照色谱条件测峰面积后算出加样回收率为101.8%，RSD为1.5%（n=5）。结果见表1。

表1 加样回收率试验结果

3.2 酸度

酸度即pH值。热毒宁注射液在3种临床常用输液溶媒溶液中4h之内混合液肉眼观察清澈无混浊。0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液pH变化差异无统计学意义（P＞0.05），10%葡萄糖注射液pH明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。热毒宁注射液在3种溶媒溶液中的pH值变化结果见表2。

表2 热毒宁注射液在3种溶媒溶液中的pH值变化

3.3 紫外光谱和最大吸光度

分别在0，15，30min和1h、1.5h、2h、4h，取3类不同的溶媒溶液用紫外可见光分光光度计测定紫外光谱，吸光强度用雷磁精密仪测定与10%葡萄糖氯化钠注射液配伍后紫外扫描最大吸收波长和最大吸光度均明显异常（P＜0.05），0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液紫外扫描最大吸收波长和最大吸光度差异无统计学意义（P＞0.05）。结果见表3。

3.4 微粒检测

予激光注射液微粒分析仪分别检测3种溶媒中0，15，30min 和1h、1.5h、2h、4h各个时间的微粒书目以及各溶媒溶液中微粒书目的变化。微粒有增多，随着时间推移可降低。微粒变化结果见表4。

3.5 头孢类抗生素配伍情况

模拟临床点滴程序，两溶液之间冲管以及未冲管来论题注液，热毒宁注射液与3种头孢抗生素配伍后都有量不等的沉淀生成。观察到的结果见表5。

表5 热毒宁注射液与3种头孢菌类抗生素配伍情况

4 讨 论

热毒宁注射液是抗病毒抗感染的一种新药，在临床上越来越多的使用。对于该药在不同溶媒中的变化和表现，近年来，国内外许多学者[5-6]都投入研究。因其中成药性质以及成分复杂，可以使其在与不同输液溶液配伍时出现不同的改变。

对于热毒宁注射液在不同溶媒中的稳定情况可知，在0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液中形态、酸度、吸光强度、紫外光谱均无太大差异，稳定性尚可。热毒宁注射液的有效成分[7]主要有绿原酸、栀子苷[1]，在上述溶媒中稳定性良好。

依据药物部门[8]的规定，以激光注射液微粒分析仪检测的不可溶微粒数目在10mL不应该多于20。在25lm中不应该多于5。笔者通过试验研究发现，热毒宁注射液在3种溶媒溶液中不可溶性微粒数目远远超标。故临床应用中尽量用过滤直径25μm以上的微粒过滤输液器。以减少不可溶微粒给人体带来的不良后果。

在与头孢类抗生素的配伍中发现，于试验中所用的3种头孢配比均可有量不等的沉淀产生，说明存在配伍禁忌。通过临床实践及国内外资料[9-10]显示，在实际应用时，热毒宁注射液在共同应用的溶媒或者头孢类抗生素同时使用时，在一种药物滴注结束之后下一种药物滴注之前有必要先冲管，尽量减少由于配伍禁忌带来的不良后果。

[1] 王意忠,崔晓兰,高英杰,等.栀子提取物抗病毒实验研究[J].中国中药杂志,2006,31(14):1176-1178.

[2] 冯肝珠,周锋,黄茂,等.热毒宁注射液对腺病毒-3的体外抑制作用[J].中国新药与临床杂志,2007,26(8):573-577.

[3] 冯肝珠,周锋,黄茂,等.热毒宁注射液对人鼻病毒(N36)的体外抑制研究[J].中国药科大学学报,2008,39(3):262-266.

[4] 冯肝珠,周锋,黄茂,等.热毒宁注射液抗呼吸道合胞病毒(Rsv,Long)作用体外实验研究[J].南京医科大学学报,2007,27(9):1009-1011.

[5] 于生兰,张龙,孙玲.金银花的研究进展[J].时珍国医国药,2002,13 (8):498-500.

[6] 吴瑞萍,胡亚美,江载芳.实用儿科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2003:1132-1135.

[7] Coombes KR,Morris JS,Hu J,et al. Serum proteomics profi-ling-a young technology begins to mature[J]. Nat Biotechnol,2005,23 (3):291-292.

[8] Cheng AJ,Chen LC,Chien KY,et al. Oral cancer plasmatumor marker identified with bead -based affinity-fractionatedproteomic technology[J].Clin Chem,2005,51(12):2236-2244.

[9] Sparbier K,Asperger A,Resemann A,et al.Analysis of glyco-proteins in human serum by means of glycospecific magneticbead separation and LC-MALDI-TOF/TOF analysis with au-tomated glycopeptide detection[J].J Biomol Tech,2007,18(4):252-258.

[10] Elschenbroich S,Kim Y,Medin JA,et al. Isolation of cell sur-face proteins for mass spectrometry-based proteomics[J].Expert Rev Proteomics,2010,7(1):141-154.

Stability of Reduning Injection and its Compatibility with Cephalosporins

LI Guo-bang, TANG Qi-ping, YANG Quan-zeng
(Department of Pharmacy, Kanghua Hospital of Dongguan, Dongguan 523080, China)

Objective To explore the Stability of Reduning injection on a variety of solvent, via the analysis of the experimental observation with its compatibility considerations of ephalosporins antibiotics, provide the basis for clinical medication. Methods To observe the difference of morphology, acidity, light intensity, ultraviolet spectrum and particles of the Reduning injection in saline solution, 5% glucose and 10% glucose injection.Observation of cephalosporin cefepime organism, cefuroxime ester and the change of the Reduning injection in those three kinds of cephalosporins. Results The Reduning injection shape had no significant change in the three kinds of solvent.Particles are increased, over time can be reduced. With 5% glucose and saline solvent acidity and effective components have no obvious change, with 10% glucose pH increase was statistically significant（P＜0.05）. Compatibility with cephalosporin antibiotics have products. Conclusion Reduning injection has incompatibility with 10% glucose and cephalosporin antibiotics. Particles increases with saline and 5% glucose.

Reduning injection; Stability; Cephalosporin antibiotics; Compatibility

R282.71

B

1671-8194（2013）30-0047-03