辛伐他汀对维持性血液透析患者氧化应激及微炎症状态的影响

杨 铁

（湖南省益阳市中心医院肾移植中心，湖南 益阳 413000）

辛伐他汀对维持性血液透析患者氧化应激及微炎症状态的影响

杨 铁

（湖南省益阳市中心医院肾移植中心，湖南 益阳 413000）

目的 探讨辛伐他汀对维持性血液透析（MHD）患者氧化应激及微炎症状态的影响。方法 选择80例尿毒症血透患者分为两组，单纯血透组和辛伐他汀治疗组患者各40例，观察治疗前后血清中丙二醛（MDA），超氧化物歧化酶（SOD）和血清总抗氧化物能力（T-AOC）等氧化指标以及血清C-反应蛋白、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎症指标的变化。结果 研究组给予辛伐他汀治疗后，患者MDA、CRP、IL-6和TNF-α较治疗前和对照组明显降低（P＜0.05），SOD活性、T-AOC活性较治疗前升高（P＜0.05），而对照组治疗前后各项指标差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 辛伐他汀能在一定程度上改善MHD患者的氧化应激和微炎症状态，且不良反应少，具有广泛的临床应用潜能。

辛伐他汀；维持性血液透析；氧化应激；微炎症状态

研究发现，维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）的尿毒症患者体内存在氧化应激及微炎症状态，二者关系密切，互为因果，与患者动脉粥样硬化、贫血、营养不良、促红细胞生成素抵抗及感染等密切相关，导致MHD患者并发症多且预后不良，是增加MHD患者病死率的重要因素[1]。随着对他汀类药物作用的不断认识，发现其在氧化应激及微炎性反应的治疗中可能发挥重要作用。本研究旨在检测MHD患者的氧化应激和微炎症状态以及辛伐他汀治疗后炎症标志物的变化，同时观察辛伐他汀对血液透析患者的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

2013年1月至2013年3月在我院住院和门诊接受维持性血液透析患者80例，其中男37例，女43例，年龄35～77（55.8±17.2）岁，患者均常规血液透析3个月以上，平均透析龄（32.63±25.71）个月，透析频率2～3次/周，3～4h/次，Kt/V维持＞1.2。原发病包括原发性肾小球疾病13例、糖尿病肾病27例、高血压肾病17例、痛风性肾病13例、多囊肾3例、缺血性肾病3例、梗阻性肾病2例，其他2例原发病不明。排除在1个月内有临床可发现的急、慢性感染、急性冠脉综合征、甲状腺疾病、免疫性疾病等患者。据自愿、随机原则，40例分到研究组，年龄35～75（54.9±16.8）岁，40例分到对照组，年龄36～77（56.6± 16.7）岁，两组年龄、性别、病程、导致尿毒症的原发病类型等指标比较，差异均无显著性意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

所有患者均给予改善贫血、调节血压、血糖、钙磷代谢等相应基础治疗。对照组规律血液透析，研究组在对照组治疗基础上加服辛伐他汀（商品名舒降之，美国默沙东公司）20mg，每日1次，共治疗12周。所有受检对象均在禁食10h后抽取清晨肘正中静脉血，对照组、研究组在治疗前、治疗12周后各抽取血标本3mL，2h内分离血清，置于-70℃冰箱保存，同批检测氧化应激和微炎症指标。免疫比浊法检测CRP，试剂盒由美国Beckman-Coulter公司提供提供，严格按照说明书进行操作；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测血清IL-6和TNF-α，试剂盒分别由圳晶美有限公司提供，严格按说明书进行测定；采用硫代巴比妥酸比色法测定血清MDA，羟胺法测定血清SOD，TBARS生成抑制法测定血清T-AOC，试剂盒由京建成生物研究所提供，具体操作方法参照试剂盒说明书。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 对照组和研究组治疗前后氧化应激水平变化的比较

治疗前两组血清MDA、SOD和T-AOC基础水平没有统计学差异，治疗后研究组血清MDA水平较治疗前明显降低（P＜0.05），SOD和T-AOC较治疗前明显升高（P＜0.05），而对照组没有明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组同对照组相比较：研究组在降低MDA，升高SOD和T-AOC方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；见表1。

表1 对照组和研究组治疗前后氧化应激水平变化的比较（）

表1 对照组和研究组治疗前后氧化应激水平变化的比较（）

注：与同组治疗前比较▲P＜0.05；与对照组对应比较，*P＜0.05

组别nMDA(nmol/L)SOD(U/mL)T-AOC(U/L)对照组 治疗前409.27±1.5983.46±12.193.28±0.73治疗后408.13±1.1589.48±15.603.82±0.90研究组 治疗前409.21±1.6385.48±14.153.47±0.82治疗后404.83±0.85▲*125.74±23.48▲*7.13±1.35▲*

2.2 对照组和研究组治疗前后微炎症状态水平变化的比较

治疗前两组血清CRP、IL-6和TNF-α基础水平没有统计学差异，治疗后研究组血清CRP、IL-6和TNF-α水平较治疗前明显降低（P＜0.05），而对照组没有明显下降，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组同对照组相比较：研究组在降低CRP，IL-6，TNF-α方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；见表2。

表2 对照组和研究组治疗前后微炎症状态水平变化的比较()

表2 对照组和研究组治疗前后微炎症状态水平变化的比较()

注：与同组治疗前比较▲P＜0.05；与对照组对应比较，*P＜0.05

组别nCRP(ng/mL)IL-6(ng/mL)TNF-α(ngmL)对照组 治疗前4011.28±1.677.69±1.31183.55±21.45治疗后4010.59±1.486.95±1.05173.59±16.38研究组 治疗前4011.68±2.157.80±1.35177.87±20.45治疗后405.79±1.13▲*2.75±0.72▲*91.83±12.46▲*

2.3 辛伐他汀副反应观察

40例辛伐他汀治疗患者，12周后均未出现横纹肌溶解症等严重副反应，仅1例丙氨酸转氨酶轻度升高，予保肝治疗后丙氨酸转氨酶下降。2组患者治疗12周后均无明显高钾、咳嗽、胃肠道不适等不良反应。

3 讨 论

慢性肾功能衰竭（CRF）可发生于各年龄段，预后严重，目前，血液透析作为终末期肾脏疾病替代治疗方法之一已经广泛开展，透析技术较前明显进步，维持性血液透析（MHD）患者的长期生存率显著提高，但长期透析的并发症仍是威胁透析患者生存质量的重要因素。近年来，有关影响血液透析患者预后的因素及改善措施的研究一直研究的热点，其中血液透析患者微炎症状态与其预后的关系已引起大家的重视，微炎症状态是导致尿毒症血透患者营养不良、贫血和高发动脉粥样硬化性心血管疾病的原因之一，是决定MHD患者生存率的重要因素，认为微炎症的程度可能是预示血液透析患者预后的指标[2]。维持性血液透析患者既使没有明确的感染，慢性炎性反应是普遍存在的，产生炎症的因索很多，主要有慢性肾功能衰竭相关因素及透析相关因素。有研究证实内毒素以及细菌肽聚糖、胞壁酰肽等细菌分解产物可以通过完整的透析膜入血，内毒素入血通过激活体内的单核巨噬细胞系统产生炎性介质及促发呼吸爆发使机体的氧化应激水平增加，增加细胞因子释放，导致微炎症，加速动脉粥样硬化[3]。氧化和抗氧化的平衡是维持人体内环境稳定的重要因素之一，MHD患者体内存在氧化应激增强和氧自由基清除系统损伤，使氧自由基升高，形成了氧化和抗化氧失衡，这亦是导致透析相关性疾病的主要因素之一[4]。尿毒症患者存在明显的微炎症和氧化应激状态，二者相互促进，微炎症状态活化的炎性因子也可以通过白细胞膜上NADPH氧化酶复合物的氧化作用放大氧化应激反应，而氧化应激反应又进一步刺激炎性细胞活化，从而形成“瀑布效应”式恶性循环[5]。他汀类药物是近十几年来开发的三羟基三甲基戊二烷辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，有研究表明，他汀类药物除降脂外，其对炎性反应、细胞黏附、血栓形成、内皮功能等进行调节，特别是具有内在抗氧化特性，但由于化学结构的差异，抗氧化作用的强度和清除自由基的能力有很大差异，其中辛伐他汀清除自由基的作用最强[6]。本研究旨在通过MHD患者加服辛伐他汀治疗，观察治疗前后血清氧化应激及炎症水平变化，探讨他汀类药物对MHD患者氧化应激及微炎症状态的作用，并进一步探讨炎症与氧化应激的关系，为改善MHD患者的预后寻找一种切实可靠的方法。

本研究结果表明，治疗前两组血清MDA、SOD和T-AOC基础水平没有统计学差异，治疗后研究组血清MDA水平较治疗前明显降低（P＜0.05），SOD和T-AOC较治疗前明显升高（P＜0.05），而对照组没有明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组同对照组相比较：研究组在降低MDA，升高SOD和T-AOC方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；提示维持性血液透析患者普遍存在氧化应激状态，此时血清MDA水平增加，SOD和T-AOC活性降低，血液透析本身并不能改善氧化应激，而辛伐他汀能有效抑制维持性血液透析患者肾脏氧化应激反应，改善肾脏功能。究其原因可能是[7]：由于透析过程中抗氧化剂的丢失进一步削弱抗氧化系统，从而使血液透析患者处于氧化应激过负荷状态。而他汀类药物可通过上调内在抗氧化酶如SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH2Px）及CAT活性等的表达，增加他们的活性而发挥抗氧化作用[8]。康韬等[9]对42例维持性血液透析的尿毒症患者应用辛伐他汀治疗，研究结果显示治疗组患者辛伐他汀治疗1个月后，患者血清SOD水平上升，而MDA水平明显下降，且与治疗前相比有显著性差异；对照组治疗前、后患者血清SOD及MDA水平无显著性差异，表明辛伐他汀可明显抑制维持性血液透析患者的氧化应激状态，这一研究结果与我们相符。我们研究还发现治疗前两组血清CRP、IL-6和TNF-α基础水平没有统计学差异，治疗后研究组血清CRP、IL-6和TNF-α水平较治疗前明显降低（P＜0.05），而对照组没有明显下降，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组同对照组相比较：研究组在降低CRP，IL-6，TNF-α方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；维持性血液透析患者普遍存在微炎症状态，血液透析基础治疗并不能清除MHD患者体内的CRP、IL-6和TNF-α，对微炎症状态无改善作用，而辛伐他汀能有效改善维持性血液透析患者微炎症状态。张晓东等[10]研究结果显示，80例尿毒症血透患者经辛伐他汀治疗，IL-6、IL-8及TNF-α显著下降，而非辛伐他汀组IL-6、IL-8及TNF-α与治疗前比较差异无统计学意义，这一研究结果与我们的研究相符，提示辛伐他汀可以降低MHD患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平，改善MHD患者微炎症状态。辛伐他汀改善MHD患者微炎症状态的作用机制如下：抑制巨噬细胞可溶性细胞问黏附分子及金属蛋白酶的表达，从而抑制炎性细胞聚集，减少炎性因子TNF-α等的分泌[10]；通过减少巨噬细胞等IL-6信使RNA的表达，减少IL-6的合成，并抑制HMG-CoA还原酶的活性，通过减少类异戊二烯前体物质甲醛戊酸的生物转换，下调IL-6的合成，从而阻断CRP的生成[11]。

综上所述，辛伐他汀可以降低MHD患者血清细胞炎性因子水平、减轻微炎性反应，辛伐他汀不良反应少，用药安全、方便，而且价格便宜值得临床推广使用。

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Effects on Oxidative Stress and Microinflammation State of Simvastatin in Maintenance Hemodialysis Patients

YANG Tie
(Department of Kidney Transplantation, Yiyang Central Hospital, Yiyang 413000, China)

Objective To explore the effects on oxidative stress and microinflamma- tion state of Simvastatin in maintenance hemodialysis patients. Methods 80 patients with uraemia who underwent maintenance hemodialysis were divide into simple maintenance hemodialysis group（n=40）and Simvastatin group（n=40, and measured the serum concentrations of MDA, SOD,T-AOC, CRP,IL-6 and TNF-α, then these results was analyzed by statistical methods. Results The level of post-treatment serum MDA, CRP, IL-6 and TNF-α in the research group patients with Simvastatin were significant lower than the prior treatment and the control group（P＜0.01）, and the level of serum SOD and T-AOC were significant higher than the prior treatment and the control group（P＜0.01）. while the level of serum MDA, SOD,T-AOC, CRP,IL-6 and TNF-α in the control group between post-treatment and prior treatment have no statistical significance. Conclusion Simvastatin can alleviate oxidative stress and microinflammation state in maintenance hemodialysis patients, Furthermore, Simvastatin has fewer adverse reactions and a wide area of potential clinical applications.

Simvastatin; Maintenance hemodialysis; Oxidative stress; Microinflammation state

R459.5

B

1671-8194（2013）30-0012-03