老年2型糖尿病合并高血压患者糖化血红蛋白水平与左心室功能的相关性研究

宋 静，朱敏

2型糖尿病和高血压均为多基因遗传、多种环境因素影响的代谢紊乱综合征，在病因上密切关联且常并存，尤其在老年人群中更常见。两者相互影响，加重心脑血管疾病的危险性，严重影响患者的预后。糖化血红蛋白 (HbA1c)反映的是在检测前8～12周的平均血糖水平，是判定糖尿病血糖监控的“金标准”。为此，本研究对HbA1c水平与心脏结构改变及心力衰竭生物化学标志物——N端前脑钠肽 (NT-proBNP)的相关性进行了探讨，以揭示2型糖尿病合并高血压患者血糖控制不佳对心脏结构和功能的影响。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准和排除标准 入选标准:(1)年龄≥60岁。(2)2型糖尿病患者，诊断标准为:①空腹血糖 (FPG)≥7.0 mmol/L(126 mg/dl);②糖尿病症状加任意时间血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L(200 mg/dl);③口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖 (postprandial blood glucose，PBG)≥11.1 mmol/L(200 mg/dl)。患者既往诊断为2型糖尿病，且规律口服降糖药物或胰岛素皮下注射治疗，也可纳入本研究。(3)高血压病患者，诊断标准为:采取安静休息坐位时，台式水银血压计测量上臂肱动脉部位收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒张压≥90 mm Hg。既往有高血压病史，目前正在规律服用抗高血压药物，即使血压低于140/90 mm Hg者，也可以纳入本研究。

排除标准:(1)心脏瓣膜病、限制型心肌病、心包疾病、先天性心脏病等心脏相关疾病;(2)服用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 (ARB)的患者;(3)慢性严重肺部疾病、肺栓塞、肺动脉高压等肺部疾病;(4)肾功能不全;(5)肝硬化;(6)甲状腺功能亢进;(7)睡眠呼吸暂停;(8)肥胖以及严重感染性疾病等。

1.2 一般资料 选取2008年1月—2013年7月在我院住院的老年2型糖尿病合并高血压患者153例，均符合上述标准。其中男86例，女67例。根据HbA1c水平将患者分为临床Ⅰ组(HbA1c＜7.0%，71例)和临床Ⅱ组 (HbA1c≥7.0%，82例)。

1.3 方法

1.3.1 采集病史和体检 采用问卷了解患者的年龄、性别，高血压、糖尿病病程，冠心病、高脂血症病史。直立、免冠、脱鞋、穿单衣情况下测量体质量和身高，计算体质指数(BMI)，BMI(kg/m2)=体质量/身高2。测量血压。

1.3.2 实验室检查 患者均禁食8 h，于次日清晨平卧位抽取肘静脉血，分别送检血脂、HbA1c和 NT-proBNP。血脂和HbA1c采用高压液相色谱法检测，NT-proBNP应用酶联免疫吸附试验 (ELISA)法检测。

1.3.3 心脏超声检查 患者均接受心脏超声检查。由专业人员严格按照美国超声指南使用M型二维超声仪彩色多普勒血流成像技术，分别测量舒张末期左心室内径 (LVIDd)、收缩末期左心室内径 (LVIDs)、舒张末期室间隔厚度 (IVSD)和舒张末期左心室后壁厚度 (LVPWD)，并记录左心室射血分数(LVEF)。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计检验。计量资料以 (x±s)表示，正态分布的两组计量资料比较采用t检验，多组计量资料比较采用方差分析;计数资料采用χ2检验。HbA1c与NT-proBNP的相关性采用Pearson相关分析。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者的年龄、性别构成、高血压病程、糖尿病病程、冠心病者比例、高脂血症者比例、BMI、血压、血脂比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);而两组HbA1c、NT-proBNP水平间差异有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.2 两组患者心脏超声检查指标比较 心脏超声检查结果显示，临床Ⅰ组心脏结构和心功能指标尚在参考范围内，而临床Ⅱ组患者的LVIDd、LVIDs、IVSD、LVPWD均较临床Ⅰ组增大，LVEF较临床Ⅰ组降低，两组间差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表2、图1～图4)。

表1 两组患者临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

2.3 HbA1c与血清NT-proBNP的相关性 Pearson相关分析结果显示，HbA1c与血清NT-proBNP水平呈正相关 (r=0.244，P=0.024，见图5)。

表2 两组患者心脏超声检查指标比较 (x±s)Table 2 Comparison of cardiac ultrasound examination indicators between the two groups

图1 两组舒张末期左心室内径比较Figure 1 Comparison of LVIDd between the two groups

图2 两组收缩末期左心室内径比较Figure 2 Comparison of LVIDs between the two groups

图3 两组患者舒张末期室间隔厚度比较Figure 3 Comparison of IVSD between the two groups

图4 两组患者舒张末期左心室后壁厚度比较Figure 4 Comparison of LVPWD between the two groups

图5 糖化血红蛋白与血清N端前脑钠肽的相关性Figure 5 Correlation between HbA1cand serum NT-proBNP

2.4 不同心功能分级患者HbA1c水平比较 153例患者中，54例存在心功能异常，根据美国纽约心脏病学会 (NYHA)分级，不同NYHA分级的患者HbA1c水平间差异有统计学意义(P＜0.05);且Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者HbA1c水平逐渐升高，两两比较差异均有统计学意义 (P＜0.01，见表3)。

表3 不同心功能分级的患者HbA1c水平比较 (x ±s，%)Table 3 Comparison of HbA1clevel in patients with different cardiac function classification

3 讨论

糖尿病和高血压共同的靶器官为心脏，对心血管系统有极强的危害，前者的致心肌纤维化效应导致心脏舒张受限，后者的机械压力增加了心脏后负荷，使心室肥厚，两者相互影响共同作用，加速了心功能减退，表现出早期左心室舒张功能减退，晚期左心室容积扩大，从而导致收缩功能下降［1］。糖尿病和高血压同时存在时，在糖代谢和压力负荷异常的双重作用下，则进一步加重了左心室肥厚。中国糖尿病防治指南提出，二者合并存在对心血管的危害有乘积效应。在糖尿病高血压研究 (HDS)中，有高血压的糖尿病患者心血管危险性是血压正常的糖尿病患者的2倍［2］。

3.1 糖化血红蛋白 (GHb)的重要意义 GHb是由血液中血红蛋白与葡萄糖通过非酶促反应结合而成，包括 HbA1a、HbA1b和HbA1c，其中HbA1a和 HbA1b约占20%，而 HbA1c则占80%左右，因此HbA1c与血糖的关系最密切。由于红细胞在血液中的寿命约为120 d，故HbA1c可以反映患者近8～12周总的血糖水平。美国糖尿病控制与并发症研究 (DCCT)等大型临床研究中实际上检测的也是HbA1c［3］，认为HbA1c是血糖控制情况的主要监测指标之一，现已将其列为反映患者长期血糖控制水平的金标准［4］。有研究发现，2型糖尿病患者左心室舒张功能障碍与HbA1c水平相关［5］，该研究根据欧洲心脏病学会(ESC)标准，将射血分数 (EF)50%作为分界线，结果显示，HbA1c≥6.1%组有38%的患者舒张早期功能障碍，5%为等容舒张期功能障碍;而 HbA1c＜6.1%组仅发现1例(4.5%)有舒张早期功能障碍。DCCT［3］和英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS)［6］都将HbA1c作为评价血糖控制水平的重要指标，规定HbA1c＜6.5%或＜7.0%作为糖尿病获得理想控制的标准，并验证了HbA1c与糖尿病微血管、大血管病变及死亡率之间的关系，证实了控制HbA1c水平可以减少糖尿病患者血管并发症的发生率和严重程度。

3.2 NT-proBNP在临床的应用 NT-proBNP是B型利钠肽(BNP)的前体脑钠肽原，由心室细胞受到牵拉刺激时分泌，脱去N端28个氨基酸组成的信号肽后，成为由108个氨基酸组成的脑钠肽原储存型——前BNP(proBNP)，在蛋白酶水解作用下生成具有活性的BNP和无活性NT-proBNP，BNP的t1/2仅为15～20 min，而NT-proBNP较BNP的t1/2更长，在血清中的水平是BNP的3～9倍。BNP主要在心室功能受到前、后负荷的影响致使心室负荷过重时分泌增加，所以能直接反映心室的功能［7］。故有学者认为，测定血清NT-proBNP水平更能反映BNP水平变化，对于心力衰竭患者的诊断、鉴别诊断、预后判断甚至指导治疗均有重要价值。近期国内外研究表明，NT-proBNP对于急性严重充血性心力衰竭具有显著的临床意义［8-10］。临床应用中，血清NT-proBNP水平可作为评价心功能的一个稳定和敏感的指标，若NT-proBNP水平持续升高，表示心血管事件发生率和病死率升高，预后较差，是一个强有力的独立预测因素。

3.3 左心室功能的评价 左心室功能是判断临床病情和预测预后的重要指标，而左心室舒张功能受损早于左心室收缩功能受损，是心血管疾病的早期临床表现之一，向来为临床所重视。本研究采取经心脏超声评价左心室结构，其对心脏收缩和舒张功能的评价已得到临床广泛的应用和认可，具有无创、简便、重复性好等优点，是本研究评价左心室功能的主要研究方法。左心室收缩功能不全是由于室壁收缩能力降低导致每搏输出量下降、左心室收缩末期容积增加、LVEF降低;左心室舒张功能不全是由于心肌结构或生理性异常导致的室壁顺应性降低、血液回流入心室受阻。心脏超声均能较准确地检测LVIDd、LVIDs、IVSD、LVPWD、LVEF等指标，对评价老年患者左心功能有着极其重要的作用。

3.4 本研究结果 本研究结果显示，两组患者高血压病程、糖尿病病程、入院时血压间均无差异，结合病史记录，HbA1c≥7.0%的临床Ⅱ组患者因血糖控制不佳住院频率高于临床Ⅰ组，住院期间血糖控制较好的患者出院后由于饮食结构及成分的改变，血糖相应会有波动，且糖尿病对饮食要求严格，即使依从性较好的患者出院后也难免出现血糖波动情况，况且部分患者并未自备血糖仪定期监测，血糖升高早期常不容易发现，至门诊随访监测血糖和HbA1c时，高血糖状态可能已经长时间存在。而血糖控制不稳，长期高血糖使糖代谢异常，这种糖代谢异常需长期持续作用才有效［11-12］。糖尿病患者心肌能量代谢异常和微血管硬化导致心脏舒张及收缩功能受损，早期以能量代谢异常为主，此时心肌功能受损常可逆，后期发生心肌微血管硬化，这时造成的心脏功能损害却是不可逆的，临床上表现为心力衰竭。长期高血糖还可使心肌纤维和其他结构蛋白的交联增加，进一步降低心室的顺应性，导致血管内皮损害，在心肌血管表现为基底膜增厚，毛细血管数量减少，心肌缺血缺氧的易损性增加，还可使心脏局部肾素-血管紧张素系统激活，从而刺激心肌细胞生长，导致心脏室间隔和后壁增厚，左心室肥厚［13］，LVIDd、LVIDs增加，左心室扩大，心脏结构发生改变，这种变化大都呈离心性发展，并且不易被血管紧张素转换酶抑制剂逆转［14］。有研究表明HbA1c水平可影响心功能，与心脏结构改变程度呈正相关，HbA1c可作为糖尿病并发心血管疾病的独立危险因素，应受到充分重视［15］。而在糖尿病早期及时发现这种潜在的心脏结构及心功能异常，及早进行干预治疗，对防止和延缓其发展为器质性心脏病有重要的临床意义。

本研究中HbA1c≥7.0%的患者血清NT-proBNP水平显著高于HbA1c＜7.0%的患者，且前者的LVIDd、LVIDs、IVSD、LVPWD升高，LVEF降低，表示患者的舒张末期和收缩末期左心室内径明显增加，心脏室间隔和后壁明显增厚，而HbA1c＜7.0%的患者心脏超声检查指标尚在参考范围内。且HbA1c≥7.0%的患者中，HbA1c水平随着NYHA心功能分级恶化而升高。这与陈益民等［15］研究得出的结果一致。由此可得知，患者血液中2～3个月的高血糖状态可对心功能造成不良影响。高血糖状态下，游离脂肪酸氧化增强、钙平衡的改变等引起心肌细胞纤维化、坏死及其他小血管疾病，在此基础上由胰岛素抵抗产生的高胰岛素血症造成心脏血管、心肌、自主神经病变，使得心内膜下心肌灌注不良、缺血，导致功能异常［16］。HbA1c通过改变红细胞对氧的亲和力而使组织与细胞缺氧;高血糖状态产生糖基化终产物 (AGEs)，可以损伤血管内皮细胞，进而促进动脉粥样硬化的形成［17］。HbA1c水平的升高，通过加重心肌代谢紊乱和心脏微血管病变引起心肌广泛灶性坏死等损害，从而出现心力衰竭、心律失常。HbA1c还可以引起血液黏度增高。因此，HbA1c可以作为预测心血管疾病的指标［18-19］。本研究 Pearson相关分析结果显示，HbA1c与血清NT-proBNP水平呈正相关，说明HbA1c较高的糖尿病合并高血压患者其心功能较差，易发生心力衰竭。因此，严格控制血糖，降低HbA1c水平改善血管内皮细胞功能，对阻止或延缓心脏结构改变和心功能、心血管并发症的发生和发展有着重要意义。

HbA1c作为糖尿病首选的诊断指标［20］，又是糖尿病筛查以及血糖控制的“金标准”［21-22］。不仅可以反映糖尿病患者平均血糖的长期控制水平，还是预测心血管疾病发生发展的一个极有价值的风险标志物。因此，美国糖尿病协会 (ADA)将HbA1c＜7.0%作为推荐目标值，欧洲糖尿病方针政策组则将HbA1c＜6.5%作为推荐目标值。并且ADA和欧洲糖尿病研究学会 (EASD)达成最新的共识，认为只要糖尿病患者未出现明显低血糖，应将 HbA1c尽可能降低至接近非糖尿病患者HbA1c＜6.0%的水平，以阻止和延缓冠状动脉粥样硬化性疾病的发生和发展。

总之，老年2型糖尿病合并高血压患者HbA1c检测能够提示早期左心室功能不全，揭示其是糖尿病合并高血压患者进行左心功能筛查简单、有效、价廉的指标，临床应予以足够重视。但由于本研究样本量相对较小，故得出的结果有一定局限性，尚需更大样本、更长时间的观察来进一步证实。

1 李平，赵洛沙，张振香.2型糖尿病合并高血压的危险因素分析［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19(9):1460.

2 ［No authors listed］ .Hypertension in Diabetes Study(HDS):II.Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients［J］.J Hypertens，1993，11(3):319-325.

3 ［No authors listed］ .The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus.The Diabetes Control and Comlications Trial Research Group ［J］.N Engl J Med，1993，329(14):977-986.

4 张震，李军，李思源，等.糖化血红蛋白在筛查和诊断糖尿病中的价值研究 ［J］.中国全科医学，2013，16(5):1590.

5 余华，许向东.糖化血红蛋白A1c与冠心病炎症因子的相关性研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2010，18(6):694.

6 ［No authors listed］ .Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS33).UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group ［J］.Lancet，1998，352(9131):837-853.

7 曹国良，凌丹芸，施惠华，等.老年轻中度高血压患者血清脑利钠肽水平与左室重构的关系［J］.疑难病杂志，2011，10(11):814.

8 陈菲，王真.对比分析N端前体B型钠尿肽和心脏超声心动图对收缩性和舒张性心力衰竭的鉴别诊断意义［J］.中国全科医学，2010，13(3):867.

9 Vanderheyden M，Vrints C，Verstreken S，et al.B-type natriuretic peptide as a marker of heart failure:new insights from biochemistry and clinical implications［J］.Biomark Med，2010，4(2):315-320.

10 葛璘，陈湘.N端脑利钠肽前体在舒张性心力衰竭中的应用研究［J］.实用心脑肺血管病杂志，2011，19(9):1487.

11 Palmieri V，Bella JN，Arnett DK，et al.Effect of type 2 diabetes mellitus on left ventricular geometry and systolic function in hypertensive subjects:Hypertension Genetic Epidemiology Network(HyperGEN)study［J］.Circulation，2001，103(1):102-107.

12 Devereux RB，Roman MJ，Paranica SM，et al.Impact of diabetes on cardiac structure and function:the Strong Heart Study［J］.Circulation，2000，101:2271-2276.

13 Iwanaga Y，Nishi I，Furuichi S，et al.B-type natriuretic peptide strongly reflects diastolic wall stress in patients with chronic heart failure:comparison between systolic and diastolic heart failure ［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47(4):742-748.

14 Frustaci A，Kajstura J，Chimenti C，et al.Myocardial cell death in human diabetes［J］.Cire Res，2000，87(12):1123-1132.

15 陈益民，刘海燕，张春云.冠心病合并糖尿病患者糖化血红蛋白水平与心脏结构和NT-proBNP的相关性研究 ［J］.国际医药卫生导报，2011，17(2):149-151.

16 Proirier P，Bogaty P，Philippon F，et al.Preclinical diabetic cardiomyopathy:relation of left ventricular diastolic dysfunction to cardiac autonomic neurpathy in men with uncomplicated well controlled type 2 diabetes［J］.Metabolism，2003，52(8):1056-1061.

17 张桂林，刘尚喜，邓鹤秋，等.晚期糖基化终产物激活内皮细胞核因子κB［J］.中国动脉硬化杂志，2005，13(3):329-331.

18 郑雪芹，杨志彩，王树玲.冠心病患者糖化血红蛋白水平与冠状动脉病变程度的相关性研究 ［J］.中国全科医学，2013，16(8):2691.

19 Selin E，Marinoponlos S，Berkenblit G，et al.Meta-analysis:glycosylated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitus［J］.Ann Intern Med，2004，141(6):421-431.

20 American Diabetes Association.Clinical practice recommendations［J］.Diabetes Care，2009，32:S13-61.

21 Buell C，Kermah D，Davidson MB.Utility of A1c for diabetes screening in the 1999—2004 NHANES population ［J］.Diabetes Care，2007，30(9):2233-2235.

22 American Diabetes Association.Standards of medical care for patients with diabetes mellitus［J］.Diabetes Care，2003，26(Suppl 1):S33-S50.