胃肠道定点药物释放胶囊的释药控制方式的分类*

杨 闯，陈扬枝

（华南理工大学机械与汽车工程学院，广东广州 510640）

0 引言

作为一种典型的微型机械电子系统（MEMS），胃肠道定点药物释放胶囊（Gastrointestinal Drug Site-specific Release Capsule，GDSRC）是医疗机器人的一个重要分支。GDSRC具有定位准确、携药量大、可靠性高等特点，主要用来实现胃肠道无创药物的定位释放。由于其广泛的社会需求和良好的应用前景，GDSRC日渐成为国际医药领域研究的一个热点，大量应用于胃肠道疾病的治疗和人体药物吸收试验的研究。特别在临床诊疗和制药领域，GDSRC得到了迅猛的发展。

国内外研究的GDSRC 装置主要包括三个部分：胶囊定位装置、释药控制装置和药物推动装置。其中，释药控制装置是机械装置产生运动的前提，关系到在人体胃肠道内的指定位置药物能否有效的作用。在胶囊到达病变部位后，释药控制装置应及时控制胶囊释放药物，放药的速度可以根据释药的范围大小进行调整。

本文将对国内外GDSRC的释药控制方式进行总结和分析，并在此基础上对释药控制方式的研究方向进行探讨。

GDSRC的释药控制方式可主要分为内部装置控制和外部信号控制两大类。

1 内部装置控制方式

这种GDSRC 的释药控制系统通常在胶囊内部，胶囊内部的装置既负责发出释药信号，又负责接收、处理信号，并将信号转化成启动释药驱动机构的动力。这种控制方式通常又分为传感元件控制方式和机械控制方式。

1.1 传感元件控制方式

这种控制方式通常是由系统内部的传感器感应并发出释放信号，然后启动触发装置进行放药。其特点是：结构简单，反应灵敏，但是定位精度较低。例如德国研究出一种利用传感元件控制药物释放的胶囊[1]，如图1所示。

当胶囊从胃里转移到肠里时，由于胃液和肠液的pH 值不同，则图1 中所示的pH 敏感膜开始溶解，从而使胶囊内的两个铂电极接通，图1 中所示的气体产生单元产生气体，推动活塞移动，从而释放药物。

图1 带有气体产生单元的传感元件控制胶囊原理图

利用pH值敏感膜的溶解原理，可以通过控制膜的厚度来控制药物释放的开始时刻，进而实现对药物释放时间的控制。但是，由于人体内肠液的pH 值不尽相同，pH 值敏感膜在不同人体内被溶解的时间将会不一样。因此，这种胶囊不能实现药物释放的精确定位，另外放药时间也长达70～80分钟。

1.2 机械控制方式

这种控制方式是利用机械原理，通过外力直接或者间接的进行触发。其特点是：不需要外部信号，但对胶囊的体内定位不精确，电路复杂。这种控制方式是利用机械原理，通过外力直接或者间接的进行触发。其特点是：不需要外部信号，但对胶囊的体内定位不精确，电路复杂。例如华南理工大学的朱文坚教授等研究出了2 种利用机械控制方式释药的胶囊，其中一种利用微螺旋螺杆原理[2]（如图2 所示），另一种利用磁体同极相斥原理[3-4]（如图3所示）。

图2 药物释放微机电系统结构简图

对于图2 所示胶囊，在服用前，先按下第一级延时装置的启动开关。服用胶囊后，当胶囊到达病变部位时，第二级定时装置按预先设定好的顺序启动，从而给电机通电，电机运动，与电机相连的螺杆运动推动螺母，进而推动药物前进，并释放出来。图3 所示的胶囊，当胶囊到达指定部位时，感应器激活电源给电磁圈通电，电磁圈产生与永磁体相斥的磁场，推动活塞，从而将药物推送出药仓。

图3 消化道定位药物释放胶囊原理结构

这两种胶囊都是由内部预先设定好的定时电路来自动触发驱动机构来释放药物，不需要外部信号来控制药物释放。其缺点是对胶囊的体内定位不精确。

这三种胶囊的定位和药物释放触发控制装置合二为一，但是定位不精确，而且都需要携带供能装置为内部电路提供能量。

2 外部信号控制方式

在这类GDSR 中，其通过外部信号与触发供能装置，为药物释放提供动力。根据供能装置是否在GDSRC内部，外部信号控制方式可以分成内部供能和外部供能两种。

2.1 内部供能的控制方式

这种控制方式的供能装置在胶囊内部，其特点是：定位精度可以控制，但内部结构复杂，携药量小，制作成本高。如图4 所示，是1981 年由德国Hugemann 等人研制的消化道定位释放装置[5]。这是较早应用于临床的遥控工程药丸。它是利用外部射频信号来进行触发控制的。当胶囊到达人体胃肠道的病变部位后，胶囊内部的电路在接收到外部的射频信号后接通，内部电路加热并熔断保险丝，使原本固定压缩的弹簧恢复原状，弹簧产生的势能推动挤针刺破隔板和压缩气囊，将储存在药囊内的药物释放出来。

图4 胃肠道药物释放装置结构图

图5 为重庆大学研制的定点释药电子胶囊[6]。胶囊内部的电路在接收到外部的射频信号后接通，给微发热器阵列供能，微发热器迅速发热并熔化低熔点粘接剂，处于压缩状态的弹性波纹管恢复原状，推动活塞向前运动，从而将药物推出药仓。

这种控制方式的外部信号的作用仅使胶囊内部电路接通，胶囊必须自携带供能装置才能正常工作。

图5 定点释药电子胶囊原理结构图

2.2 外部供能的控制方式

这种控制方式的供能装置不在胶囊内部，其特点是：内部结构相对简单，携药量大，定位精度较高。如图6 所示为英国Ian Wilding 等人研究的EnterionTM胶囊（EnterionTMcapsule）[7]。该胶囊利用外部振荡电路和高频感应磁场为内部装置供能，封头在接收能量后给电路块加热，从而使束缚压缩弹簧的拉绳熔断，弹簧恢复原状，推动活塞将药物释放。由于胶囊内部没有供能装置，胶囊内部的元器件体积大为减少。

图6 EnterionTM 胶囊

如图7 所示为华南理工大学陈扬枝、肖剑等研究发明的基于超声波触发控制的化学反应气压式胃肠道药物定位释放胶囊[8-10]。

药物释放微胶囊的工作原理：微胶囊由患者吞服，当微胶囊在胃肠蠕动推动下运行到病变位置（目标区域）时，开启便携式超声波发生器，阻隔醋酸溶液和碳酸钠晶体接触的猪油在超声波的“空化作用”下，开始分散和溶解，使得醋酸溶液和碳酸钠晶体开始接触反应，生成压力气体CO2，产生药物释放的推动力，推开树胶1，大量的压力气体进入药物储存囊，使得药物储存囊的压力迅速增大，压迫药物存储囊及其内装药物，推开树胶2，药物在压力气体作用下被挤出，从而实现药物释放。这种胶囊内部不携带供能装置，具有携药量大、放药速度快、放药速度可控、成本低等优点。

这几种胶囊都是利用外部的无线信号（磁场信号或超声波信号），使无线信号的能量转化为胶囊可用的电能、磁能或化学能，再转化为机械能，推动胶囊释放药物。胶囊自身不携带供能设备，不需要内部定位装置，则可以简化胶囊内部的结构，大大节约胶囊内部空间，增大胶囊的携药量。

图7 化学反应气压式药物定位释放胶囊结构示意图

3 GDSRC的释药控制方式特点总结及发展趋势

内部装置控制方式的胶囊的特点是定位和药物释放触发控制装置合二为一，不需要外部设备，但是定位不精确，而且都需要携带供能装置为内部电路提供能量。

外部信号控制方式的胶囊，他们有一个共同的特点，即通过外部信号（射频信号、电磁信号等）触发，使胶囊内部电路接通。电路接通后，电能转换为机械能，推动机械装置动作使药物释放。内部供能的胶囊，无线信号的作用仅使胶囊内部电路接通，胶囊必须自携带供能装置才能正常工作；外部供能的胶囊，他们都是利用外部的无线信号（磁场信号或超声波信号），使无线信号的能量转化为胶囊可用的电能、磁能或化学能，再转化为机械能，推动胶囊释放药物。胶囊自身不携带供能设备。外部信号控制的胶囊定位较为精确，携药量较大，胶囊结构相对简单。

当前，GDSRC 的释药控制的发展趋势是：（1）外部信号控制方式的应用越来越广泛；（2）智能化，能够根据病变部位自动调整放药速度；（3）控制定位的精度越来越高；（4）尺寸小，结构简单，成本低廉。

4 结语

GDSRC作为无创医疗的一部分已成为现代生物医学发展的重要方向。其在胃肠道疾病治疗、制药领域和新药开发方面将成为新型重要工具，并逐步取代传统的治疗方式。GDSRC装置的设计中，胶囊内部的定位装置日趋小型，取消内部定位装置和内部供能装置成为当前研究的一个趋势。GDSRC装置的设计正向着携药量大、放药速度快且速度可调的方向发展。

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［10］陈扬枝，肖剑，魏劲松.利用超声触发控制的化学反应气压式肠胃道药物释放装置：中国，20081002908［P］.2008.