不同促排方案对PCOS患者ART妊娠结局的影响

王小飞，马晓玲，周 燕，殷丽学，张学红

(兰州大学第一医院生殖医学中心，兰州 730000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种常见的且病因较为复杂的异质性内分泌及代谢异常所致疾病，在临床上主要表现为月经稀发、无排卵、多毛、痤疮、肥胖、高雄激素血症、高胰岛素血症以及胰岛素抵抗(insulin resistance)等。PCOS在育龄期妇女中的患病率约为5% ～10%，占无排卵性不孕的 50% ～70%［1－2］。但迄今为止，PCOS的发病机制仍不明确，目前多数学者都倾向于该疾病为基因相关性疾病，是一种多基因作用的遗传［3］，很可能是由某些致病基因与各种环境因素，饮食因素等共同作用引起［4－5］。PCOS是生育期妇女不孕的主要原因之一，即使能够成功受孕，早期流产率也较高。文献报道接受体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)的PCOS 患者的早期流产率在20% ～30%［6］。本文回顾性分析了不同促排方案对PCOS患者妊娠结局的影响，以期为临床上对PCOS患者的促排方案提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选择2008年6月至2010年6月在我院行IVF-ET助孕的150例PCOS患者。诊断依据2003年鹿特丹会议诊断标准［7］:①偶发排卵或无排卵;②临床或生化指标提升高雄激素血症病排除其它可能致病的因素，如先天性肾上腺增生、分泌雄激素肿瘤、Cushing综合征等;③卵巢多囊样改变:B型超声检查示每个切面有≥12个直径2～9 mm的卵泡和(或)卵巢体积增大＞10 ml，符合其中两项者即可诊断为PCOS。

1.2 研究方法

1.2.1 分组方法与用药 本研究中收集因PCOS行IVF-ET助孕150例，其中17例(包括中重度卵巢过度刺激综合征15例、宫腔积液1例、内膜因素1例)取消移植。

150例均采用GnRH-a长方案，于前次月经周期的黄体中期肌注GnRH-a进行降调节，当垂体达到降调节标准(子宫内膜厚度≤5 mm，血清 E2＜50 pg/ml，双侧卵巢的窦状卵泡直径 ≤5 mm)开始使用促性腺激素(gonadotropin，Gn)，Gn的使用剂量根据患者年龄、基础窦状卵泡数、既往治疗对药物的反应及盆腔情况等来决定，按照其在促排期间所使用方案不同分为四组:A组:递增方案是从低剂量开始，逐渐增加用药剂量，直至选择出对Gn最敏感的少数几个卵泡，再以维持剂量使之生长发育直至成熟。B组:递减方案是以较高的剂量启动一批卵泡的生长，然后通过逐渐减量降低Gn的水平，使得对药物最敏感的卵泡继续生长，不敏感的卵泡发生闭锁，而达到卵泡选择的目的。C组:Coasting方案使用Gn(75～225U)起始促排后，当卵泡直径≥11～12 mm，并根据卵泡的生长情况及激素水平的变化停药一段时间(约1～3 d)，待血E2≤2 000 pg/ml，约1/3左右卵泡发生闭锁后，再次启动促排(或经多次Coasting后)直至卵泡成熟。D组:恒量方案，即促排过程中没有更改过用药剂量，直至卵泡成熟。

1.2.2 控制性超排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)过程 所有患者均按照本研究各组中的不同的促排方案促排，当至少有3个主导卵泡直径达16 mm以上时，当晚肌注绒毛膜促性腺激素(chorionic gonadotrophin，HCG)5 000 ～10 000U(丽珠制药公司)，34～36 h行阴道超声引导下的取卵术，IVF/ICSI受精后72 h行胚胎移植，且自取卵日开始给予黄体酮60～80 mg/d(浙江仙琚制药公司)肌注支持黄体功能。

1.2.3 妊娠结局的评定 胚胎移植16日测晨血清β-HCG，阳性者于移植后4周B型超声检查妊娠囊确定临床妊娠。

1.2.4 主要评价指标 记录患者行COH时的降调节剂量、降调天数、促排天数、Gn总量、总治疗天数、获卵数、胚胎数、移植胚胎数、可移植胚胎率、临床妊娠率、流产率、卵巢过度刺激综合征的发生率等。

1.2.5 统计学方法 所得数据采用SPSS 16.0软件包进行统计分析。计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况比较(表1) 四组间在年龄和不孕年限指标的比较上均差异无显著性(P＞0.05)。C组FSH水平明显低于A组和B组，差异有统计学意义(P＜0.05)。各组LH、E2和PRL水平比较差异无显著性(P＞0.05)。A组、C组患者雄激素水平明显高于B、D两组，差异有统计学差异(P＜0.05)。A组患者BMI水平高于 B、C两组，差异有显著性(P＜0.05)。见表1。

表1 各组患者一般情况

2.2 各促排方案用药和治疗时间比较(表2) 递减方案降调剂量小于递增方案及Coasting方案，Gn总量递增方案也明显高于其它三组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表2。A组、C组总治疗天数和促排天数均明显多于B、D两组。

2.3 各组获卵、胚胎及妊娠结局(表3) 各组间获卵情况比较差异无显著性;各组在胚胎数量，移植胚胎数及可移植胚胎率方面差异无显著性;四组间妊娠率比较:恒量方案＞Coasting方案＞递减方案＞递增方案，但组间比较差异无统计学意义。

表2 各促排方案治疗剂量和时间比较

表3 各组获卵、胚胎及妊娠结局比较

2.4 各组间中重度OHSS的发生率比较 Coasting方案＞递减方案＞恒量方案＞递增方案，见表4。

表4 各组中重度OHSS情况比较

3 讨论

随着辅助生殖技术的不断发展，PCOS患者特别是顽固性的PCOS不孕患者，大都需要通过IVFET的方式获得自己的后代，但是这类患者不同于一般行IVF-ET的患者，由于其对促性腺激素反应的阈值很窄，在临床上进行超促排卵过程中很容易造成大批卵泡的发育，从而导致卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulate syndrome，OHSS)的发生;并且由于体内较高的雌激素水平，高LH水平导致卵子质量和胚胎质量下降以及内膜容受性的降低，又或者因该类患者对超促排卵的药物反应不良致周期取消等，进而使周期取消率升高［8］。对PCOS患者的超促排卵一直是一个比较棘手的问题，因此寻找一个最佳的促排方案显得尤为重要。

本研究结果显示，递增方案组患者的BMI较之递减方案和Coasting方案组来说较大，一般来讲，BMI越大，GnRH-a降调节剂量和促排卵中所需Gn的量越大，我们的实验结果亦发现递增方案组Gn-RH-a降调节剂量和Gn用量都明显高于递减方案和Coasting方案两组。

递增方案与递减方案和恒量方案相比较促排时间较长，这可能与该方案由于评估不是十分准确，使该组患者起始促排剂量较小，与其他几组相比，在卵泡生长的前期发育较慢，进而使得总促排时间延长，而Coasting方案之所以治疗时间较之递减方案和恒量方案也有所延长，则是因为该组患者在卵泡起始阶段生长过快，当停止用药1～3 d后，再次启动促排，这一“休眠”过程使得促排总时间亦有所延长。此外从我们的研究中还可以发现Coasting方案组的妊娠率与其他组比较并没有下降，这与 Delvigen等［9］的研究相一致。

Delvigen认为Coasting疗法不影响卵子及胚胎的质量，Coasting疗法组与正常对照组的卵子质量和胚胎评分结果相似，Isazav等［10］报道75例需接受供卵行IVF-ET的患者，根据卵子的来源分为二组，其中38例患者接受的卵子来源于Coasting疗法捐赠者(研究组)，37例患者接受的卵子来源于正常捐赠者(对照组)，结果:二组患者有相似的成熟卵子数目和临床妊娠率(P＞0.05)，从而排除了Coasting疗法对卵子质量的影响。但研究结果也提示Coasting疗法持续时间的长短与临床治疗的效果相关，若Coasting持续时间较长(＞4 d)，则会降低卵子和胚胎的质量，进而降低临床妊娠率和种植率。

我们发现与恒量方案递增方案相比较在BMI等基本指标上并无明显差异，但恒量方案组Gn的用量却远远少于递增方案，且促排时间明显缩短，妊娠率却高于递增方案。这可能与我们对衡量方案组的病人的评估较为准确，在促排过程中患者激素水平的波动小，使得卵子的质量较好有关。

OHSS是超促排卵过程中常见的且较为严重的并发症之一，严重者会影响到胚胎移植甚至危及生命。目前有关OHSS的发病机制尚不明确，大部分学者认同促排过程中患者出现的高雌激素状态是引发OHSS的主要因素，而PCOS患者是OHSS发生的高危人群。文献报道，在促排卵治疗和IVF-ET过程中，OHSS 总体发生率为 23.3%［11］。本研究中OHSS的发生率约10%，递增方案组中发生OHSS的比率最低，其次是恒量方案组、递减方案组和Coasting方案组。Lee等报道:Coasting疗法后重度OHSS的发生率为20%(4/20)，其原因可能与方法操作有关，这4例患者均为血清E2稍有下降，未降至正常范围时即开始hCG的注射［12］。另外还可能与起始剂量有关，起始剂量越大，即使在促排过程中减少用药量，其发生OHSS的可能性也相对较高，但还需更多的样本量来进一步加以证实。

PCOS患者早期流产发生率较高的观点已经得到大部分学者的认同，文献报道，PCOS患者行IVFET获得妊娠后的早期流产率高达20%～35%。但在研究中我们发现各组间相比较早期流产发生率没有显著性差异，且总的早期流产率为 10.96%(8/73)，这可能因为我们所有患者治疗前，均予以二甲双胍和(或)达英-35和(或)去氧孕烯炔雌醇片等预处理，在一定程度上调整了PCOS患者的代谢紊乱状态，有效的预防了PCOS患者在获得妊娠后的早期流产［13］。

PCOS患者促排卵治疗的特点是卵巢募集增加，小卵泡过多，而促排卵方案最好是限制过多卵泡发育，减少药费支出，尽量获得单优势卵泡发育成熟发育，减少OHSS的发生。本研究结果表明对于PCOS患者，应该在促排前充分评估其卵巢功能，在一定的范围内适当的提高起始促排剂量，并不增加患者的经济负担和治疗时间，并能获得相对较好的治疗结局。在促排过程中严密监测卵泡的生长情况，尽量避免OHSS的发生。

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