西地那非治疗新生儿肺动脉高压疗效与安全性分析

杨 梅，朱晓静，宋万千

(1.保定市第一中心医院;2.保定市传染病医院，保定 071028)

新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)又称持续胎儿循环，指由于多种病因引起新生儿出生后肺循环压力和阻力正常下降障碍所致的一种新生儿持续缺氧和发绀的病理状态，是新生儿临床常见危重急症，其发生率在活产婴儿中占1∶1 000，既往病死率高达40%～50%。近年来由于应用一氧化氮(NO)吸入、高频通气呼吸机和体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)的临床应用，病死率有所下降，但由于上述治疗方法及条件要求高、操作复杂、价格昂贵、危险性大，具有一定不良反应，故临床不能广泛推广使用。目前急需寻找到一种疗效确切、安全性高的口服药物。西地那非是治疗成人肺动脉高压的主要药物之一，且与波生坦、依前列醇等其他治疗肺动脉高压特殊药物相比，口服方便，价格便宜，对肝脏影响较小［1］。西地那非目前已引入新生儿肺动脉高压治疗［2-3］，但其疗效和安全性尚待进一步证实。本研究对西地那非治疗新生儿肺动脉高压疗效和安全性进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院新生儿科自2011年1月1日至2012年9月1日共收治各类原因导致新生儿肺动脉高压患儿共82例，其中足月儿78例，早产儿4例;剖宫产分娩62例，自然分娩20例;男性49例，女性33例;宫内窘迫26例，胎粪吸入21例，呼吸窘迫综合征44例，严重缺氧、二氧化碳储留需呼吸机机械通气辅助治疗52例。所有患儿均有呼吸增快、不同程度紫绀和持续低氧血症，经超声心动图证实卵圆孔或动脉导管水平有右向左分流，平均肺动脉压(pulmonary arterial pressure，PAP)＞40 mmHg。

1.2 治疗方法 经超声心动图检查确诊PPHN后拍胸片、行血气分析，凡存在低氧血症、二氧化碳储留、双肺透过度减低者给予高频通气，共52例。其中有40例口服西地那非，另12例(E组)口服1 h后，高氧状态下SPO2仍不能上升至85%以上，故改用吸入NO。40例口服西地那非者根据剂量分为A、B、C、D 四组各10例，A 组西地那非0.25 mg/kg，B 组0.5 mg/kg，C 组 1 mg/kg，D 组 2 mg/kg，每 6 h一次口服。

2 结果

4组口服西地那非后，临床症状均有改善，均有治疗效果，但改善程度和时间比较有差异。A组治疗96 h后血氧饱和度维持在正常范围，PAP尚未降至正常，120 h后各项指标达到正常(表1)。B组口服西地那非96 h后各项指标趋于稳定在正常范围(表2)。C 组48 h后 SPO2、PaO2恢复正常，72 h后各项指标稳定在正常范围(表3)。D组72 h后各项指标均恢复正常(表4)。C组和D组治疗时间和效果相同，治疗时间均短于A组和B组。各组SPO2达90%以上需氧浓度结果见表5。

A组患儿治疗过程中未出现不良反应，B组有1例出现低血糖，C组有1例心动过速，D组2例鼻塞、1例消化道出血。随着西地那非口服剂量增大，不良反应增多。在口服剂量小于1 mg/kg每6 h治疗量时是相对安全的，不良反应少。但增至2mg/kg治疗量时，不良反应发生率增多，程度重。故在C组和D组疗效相同的情况下C组安全性优于D组。其中12例肺动脉高压患儿，口服西地那非1 h吸氧浓度大于90%，血氧饱和度仍不能升至90%，故改用吸入NO治疗，此12例患儿经心脏彩超证实肺动脉高压均大于70 mmHg，故西地那非治疗轻中度肺动脉高压有效，但起效慢，不适用于治疗重度肺动脉高压。

表1 A组监测结果(0.25 mg/kg剂量)

表2 B组监测结果(0.5 mg/kg剂量)

表3 C组监测结果(1.0 mg/kg剂量)

表4 D组监测结果(2.0 mg/kg剂量)

表5 各组SPO2达90%以上需氧浓度

3 讨论

西地那非是5型磷酸二酯酶抑制剂，最早被应用于治疗男性勃起功能障碍(erectile dysfunction)。于2005年正式被FDA批准用于肺动脉高压的治疗［4］。西地那非能够舒张肺动脉血管平滑肌，具体机制如下:NO的降解产物cGMP(cyclic guanosine monophosphate)可以舒张肺血管，一方面西地那非通过对5型磷酸二酯酶的抑制作用，减少环磷酸鸟苷的水平，增加cGMP浓度［5］;另一方面它可强化NO依赖性cGMP介导的肺血管舒张反应。目前肺动脉高压中的原发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)应用西地那非已在成人取得卓越的进展，但在新生儿肺动脉高压治疗方面尚无疗效与安全性分析结论。

从本实验结果得出的结论是:西地那非口服剂量从每6 h 0.25 mg/kg到2 mg/kg治疗新生儿轻中度肺动脉高压均有效果，但剂量越大起效越快。1 mg/kg与2 mg/kg起效时间相同，均为第3天达到治疗效果。西地那非不良反应在成人应用中主要表现为头痛、消化不良、面红、鼻衄［6］。本实验结果表明:西地那非在新生儿应用中是相对安全的，剂量越小副作用越小，0.25 mg/kg治疗剂量无不良反应出现，0.5 mg/kg与1 mg/kg治疗剂量不良反应发生率为≤10%，剂量增加到2 mg/kg治疗后不良反应增多，表现为鼻塞与消化道出血，不良反应发生率达30%，故最后结论为:西地那非1 mg/kg治疗量治疗新生儿轻中度肺动脉高压起效快、副作用小，对PAP大于70 mmHg的重度肺动脉高压治疗效果相对欠差，建议采用高频通气联合NO治疗。

高频通气与NO的临床应用，被认为是治疗肺动脉高压的最有效方法，但其条件要求高、操作复杂、价格昂贵、危险性大，故临床不能广泛推广使用。硫酸镁较长时间以来作为治疗新生儿肺动脉高压的一线药物，易造成新生儿低血压和镁中毒［7］，因其副作用大，影响在临床的广泛应用。西地那非治疗新生儿轻中度肺动脉高压疗效好、安全性高、副作用小，在安全剂量范围内使用不增加死亡率。故在新生儿临床有广泛的使用前景。一些西地那非在成人应用中显示出的不良反应如心理障碍、胸闷不适等，在新生儿治疗中这些副作用无法观察到，而FDA已经提出临床需要注意该药物的使用［8-9］。故西地那非在新生儿的应用安全性还需长期随访观察。

［1］Archer S L，Michelakis E D.Phoscholinesterase type 5 inhibitors for pulmonary arterial hypertension［J］.N Engl J Med，2009，361:1864-1871.

［2］Baquero H，Soliz A.Oral sildenafil in infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn:a pilot randomized blinded study［J］.Pediatrics，2006，117(4):1077-1083.

［3］Robin H S，John P K.Intravenous sildenafil in the treatment of neonates with persistent pulmonary hypertension［J］.J Pediatr，2009，155(6):841-847.

［4］U.S.Food and Drug Administration.Priority NDA and BLA Approvals in 2005:Priority New Drug Application(NDA)Approvals［EB/OL］.［2011-11-30］.http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/PriorityNDAandBLAApprovals/ucm051208.htm.

［5］Mathew R，Huang J，Godwits MH I.Pulmonary artery hypertension cave Olin and eons interrelationship a new perspective［J］.Cardio Rev，2007，15(3):1431.

［6］Galie N，Ghofrani H A，Torbicki A，et al.Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension［J］.N Engl J Med，2005，353:2148-2157.

［7］陈自励，李凤英，主编.新生儿临床用药［M］.北京:人民卫生出版社，2002:176.

［8］FDA SUMMARY.Information for Healthcare Professionals:Sildenafil(marketed as Viagra and Revatio)，Vardenafil(marketed as Levitra)，Tadalafil(marketed as Cialis)［EB/OL］.［2007-11］.http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm124841.htm

［9］FDA Drug Safety Communication:FDA recommends against use of Revatio(sildenafil)in children with pulmonary hypertension［EB/OL］.［2012-08-30］.http://www.fda.gov/Drugs/Drug-Safety/ucm317123.htm.