中国汉族女性血清脂联素水平与乳腺癌关系的Meta 分析

叶菁菁，贾珏，董嗣婧，张彩丽，陈军建，袁国跃

(江苏大学附属医院内分泌科，江苏 镇江212001)

脂联素是脂肪细胞特异分泌的一种内源性生物活性多肽，具有增加脂肪酸氧化、提高葡萄糖摄取量、改善胰岛素抵抗、抗动脉粥样硬化及抗炎等作用。已有多项研究表明脂联素与乳腺癌密切相关。Miyoshi 等［1]发现不论是否处于绝经状态，低脂联素水平都增加了乳腺癌危险性。而Chen等［2]发现低脂联素水平仅增加绝经后女性乳腺癌危险，与绝经前女性无关。目前，国内亦有多项血清脂联素水平与乳腺癌发生关系的研究，但由于单一研究结果可能受多因素的影响，为了减少研究偏倚，提高小样本研究结果的统计效能，本研究针对中国汉族女性血清脂联素水平与乳腺癌关系进行Meta 分析，以进一步探讨血清脂联素水平与乳腺癌发生的关系。

1 资料与方法

1.1 检索策略

采用中文检索词“脂联素”、“乳腺癌”，检索中国万方数据库、中国维普数据库及中国学术期刊全文数据库;采用英文检索词“adiponectin”、“ACDC”、“ADPN”、“APM1”、“APM-1”、“GBP28 ”、“ACRP30”、“ADIPOQ”、“breast cancer”、“China/Chinese”等检索荷兰医学文摘(EMBASE)、美国医学索引(Medline)，获得发表于国外基于中国汉族人群的相关研究。同时手工检索当前能够检索到的参考资料及研究报道。检索时间为1995年1月至2012年11月。

1.2 文献筛选

文献纳入标准:①所有纳入的试验均为随机对照试验(RCT);②研究内容为血清脂联素水平与乳腺癌相关性;③各文献研究方法相似，观察对象均为中国汉族人群;④原始文献包含足够的信息量;⑤对于重复报告文献采用最近或最大数据的文献。

文献排除标准:①重复报告的文献;②数据不完整，无法利用的文献;③非临床设计或涉及治疗预后的文献;④纳入文献未提供诊断为乳腺癌的诊断依据。

1.3 数据提取

2 名研究人员独立筛选检出文献，通过阅读题目、摘要和全文确定是否纳入。意见不一致时，双方讨论解决，必要时由第三方仲裁。采用数据提取表提取以下4 方面信息:研究的基本信息、研究方法、研究对象特征、暴露因素。

1.4 质量评价

根据Cochrane 协作网推荐的Newcastle-Ottawa质量评价量表评价纳入研究的偏倚风险。此量表包括研究对象选择4 个条目(4 分)，组间可比性1 个条目(2 分)和结果测量3 个条目，共9 分。

1.5 统计学处理

采用Stata11.0 软件进行统计分析。对度量衡单位相同的连续变量采用加权均数差(WMD)，并计算95%CI，检验水平为α =0.01。采用Q 检验及I2检验对各纳入研究结果进行异质性分析(以P＜0.1，I2＜50%为检验水准)，根据异质性大小选择固定效应模型或随机效应模型。采用漏斗图进行发表偏倚的初步评估，通过观察其对称性，进一步采用Egger 直线回归法评价发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况

共检出相关文献79 篇，最终纳入8 篇文献［3-10]。最后入选乳腺癌患者481 人，健康对照组346 人。均为病例对照研究，乳腺癌诊断均为术后病理确诊。均采用ELISA 法测定血清脂联素水平(表1)。

表1 入选的随机对照研究的基本资料Tab 1 Characteristics of the randomized controlled trials included in the meta-analysis

2.2 统计学分析结果

2.2.1 脂联素与乳腺癌的关系 在8 篇文献中，有7 篇文献报道了血清脂联素水平与乳腺癌发生的关系，运用Q 检验对纳入7 项研究进行异质性检验，异质性检验χ2值为37.27，P＜0.1，说明各研究间效应量是异质的，本组采用随机效应模型D-L 法进行数据合并，合并后数据显示在乳腺癌组中血清脂联素水平明显低于正常对照组，合并WMD 值为-2.412，95%CI(-3.173，-1.651)，P＜0.01(图1)。

2.2.2 脂联素与绝经前乳腺癌的关系 在8 篇文献中，有4 篇文献提供了绝经前乳腺癌患者与健康对照组绝经前女性完整的数据，异质性检验χ2值为7.09，P=0.069，说明各研究间效应量是异质的，故采用随机效应模型，合并WMD 值为-1.884，95%CI(-2.770，-0.998)，P＜0.01(图2)，表明绝经前乳腺癌患者血清脂联素水平显著低于绝经前健康女性。

图1 脂联素与乳腺癌关系的Meta 分析Fig 1 Effect of adiponetin on breast cancer

图2 脂联素与绝经前乳腺癌关系的Meta 分析Fig 2 The role of adiponectin in premenopausal women with breast cancer

2.2.3 脂联素与乳腺癌预后的关系 考虑到淋巴结转移对乳腺癌临床预后的影响，纳入研究血清脂联素水平与淋巴结转移关系的3 篇文献，统计结果显示，异质性检验χ2值为11.08，P=0.004，说明各研究间效应量是异质的，故采用随机效应模型，合并WMD 值为-1. 981，95%CI(-3. 238，-0. 724)，P=0.002，表明淋巴结转移组中血清脂联素水平低于淋巴结未转移组(图3)。

图3 脂联素与乳腺癌预后关系的Meta 分析Fig 3 Effect of adiponetin on prognosis of breast cancer

2.3 发表偏倚分析

应用Stata11.0 软件包的漏斗图定性分析发表偏倚，以各研究WMD 值和样本含量绘制漏斗图，结果表明存在一定的不对称性。进一步利用Begg 及Egger 直线回归法进行发表偏倚检验，P=0.374，提示偏倚对统计结果真实性无显著影响。

3 讨论

Xu 等［11]通过Meta 分析发现血清低脂联素水平是结肠癌的独立危险因素之一。本研究共纳入8 篇中国汉族女性血清脂联素水平与乳腺癌发生关系的文献，累计乳腺癌患者481 人，健康对照组346 人。Meta 分析结果显示，不论是否处于绝经状态，中国汉族女性乳腺癌患者血清脂联素水平较正常人群均明显降低，淋巴结转移组血清脂联素水平低于无淋巴结转移组，提示低脂联素血症与乳腺癌发病及预后不良相关。

为了探讨低脂联素水平与乳腺癌发生的关系，2005年Kang 等［12]筛选5种乳腺癌细胞株，确定这些乳腺癌细胞系的增殖均直接受到脂联素的调节，并发现脂联素可以诱导细胞株凋亡，这为脂联素与乳腺癌的关系提供了直接的证据。目前脂联素对乳腺癌的抑制作用尚未阐明，Wang 等［13]研究表明脂联素能通过抑制GSK3β/β-catenin 的磷酸化，抑制细胞内β 连环蛋白的聚集和核内的活动，降低细胞周期蛋白D1 的表达，影响细胞周期并诱导细胞凋亡，从而降低乳腺的侵袭性。Jardé 等［14]发现脂联素通过下调丝裂原活化蛋白酶(MAPK)的mRNA 水平抑制乳腺癌细胞的生长。脂联素还可以通过影响凋亡基因如Bax、p53 和抗凋亡基因的表达，调节乳腺癌细胞的增殖和凋亡［15]。Bråkenhielm 等［16]通过动物实验发现脂联素对血管的生成起负调节作用，从而抑制肿瘤的生长和转移。

纳入本Meta 分析的各项研究可能存在的缺陷:①入选均为病例对照研究，缺乏脂联素水平与乳腺癌发生关系的前瞻性研究;②部分研究病例与对照组间存在一些主要特征的差异，两组间匹配欠佳;③所有研究均仅测定血清总脂联素水平，并未对脂联素不同形式作出分析;④大部分研究在探讨脂联素与乳腺癌关系时，未提供乳腺癌雌激素受体或孕激素受体数据。

综上，本研究提示，乳腺癌患者血清脂联素水平明显低于正常女性，低血清脂联素水平可能是乳腺癌发生的危险因素，但由于纳入本次Meta 分析各研究间异质性明显，且各研究存在一些可能的缺陷，血清脂联素水平与乳腺癌关系需进一步研究。

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