吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌效果的间接比较

张贺娜 颜建周 唐吉锋 邵 蓉

吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌效果的间接比较

张贺娜 颜建周 唐吉锋 邵 蓉

目的系统评价吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的临床效果。方法检索国内外公开发表的关于吉非替尼或厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的中英文文献，采用Bucher法对纳入的研究进行间接比较。结果共纳入4项吉非替尼vs标准治疗和3项厄洛替尼vs标准治疗的文献进行间接比较。吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的反应率和疾病控制率的RR值分别为0.56(P=0.0536)、0.87(P=0.6745)，中位生存期和中位无发展生存期的MD值分别为-0.31(P=0.7718)、-3.93(P=0.1443)。结论尽管间接比较存在一定的局限性，但结果表明吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的效果无显著性差异。

吉非替尼；厄洛替尼；非小细胞肺癌；间接比较

进入21世纪，恶性肿瘤死亡率呈逐年上升的趋势，是影响人类生命健康的重要疾病，死亡率居全部死因的第二位，仅次于心血管疾病。其中，肺癌一直处于癌谱首位。1988～2005年我国肺癌发病率以每年1.63%的速度增加，2000～2005年间肺癌的新发病例增加了12万[1]。肺癌从临床治疗角度可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC占肺癌总数的80%～85%，而且65%的NSCLC诊断时即为晚期，已丧失手术时机。以铂类为基础的联合化疗成为标准的首选治疗方案，但其仅能使Ⅲ、Ⅳ期非小细胞肺癌的死亡风险下降26%～32%，5年生存率仍＜1%[2]，中位生存期仅为8～10个月[3]。肺癌在全部肿瘤死亡中仍占16.2%[4]。

随着对肿瘤发生、发展、转移等过程中分子机制的认识不断深入，分子靶向治疗正逐渐被医学界所重视，多种新型分子靶向药物的不断问世，为肺癌治疗带来了新希望。目前，治疗肺癌的分子靶向药物的主要靶点为表皮生长因子受体和血管内皮生长因子受体，其中最受关注的是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司生产)和厄洛替尼（特罗凯，罗氏公司生产）。这两种药物在抗肿瘤药市场上占据了很大的份额，米内网中国临床用药终端竞争格局的数据显示，2011年易瑞沙在中国的销售金额高达2.16亿元，在抗肿瘤药中排名第12；特罗凯虽然落后易瑞沙两年在中国上市，但其2011年的销售金额也达到了将近1亿元。

虽然吉非替尼和厄洛替尼的作用机制相似，但这两种药治疗非小细胞肺癌是否疗效相当仍然存在争议[5]。目前，国内外仅有少量研究对吉非替尼或厄洛替尼与其他治疗方法的有效性进行系统评价，但缺乏针对这两种药物的综合比较。本研究将对国内外已公开发表的吉非替尼和厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的随机对照试验进行系统全面的评估，以期为临床应用提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略计算机检索中国期刊全文数据库、维普医药信息资源系统V6.32、中国生物医学文献数据库、Elsevier数据库。中文检索词为“随机/试验”、“非小细胞肺癌”、“吉非替尼/厄洛替尼/易瑞沙/特罗凯”，英文检索词为“randomly/trial”、“non-small cell lung cancer/NSCLC”、“gefitinib/erlotinib/iressa/ tarceva”。检索时间为2012年9月5日。

1.2 文献纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准研究类型：公开发表的吉非替尼或厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的随机对照试验（RCT）。研究对象：经细胞学或病理确诊的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC，肝肾功、血液学、心电图无明显异常者。干预措施：吉非替尼或厄洛替尼vs标准治疗（铂类+多西紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞等）。结局指标：反应率（RR）、疾病控制率（DCR）、中位生存期（OS）、中位无进展生存期（PFS）。

1.2.2 排除标准合并有其它恶性肿瘤者（肺癌转移者除外）；动物实验；二次分析文献，重复发表的文献；不能提供有效数据进行分析的文献。

1.3 数据提取根据Cochrane系统评价员手册推荐的指南，结合本研究目的和质量评价要求使用Microsoft Excel 2007制作数据提取表，记录文献编号、第一作者和发表年份，并收集以下3个方面的数据：①研究设计：随机化方法、盲法、失访与退出；②研究对象：干预措施、剂量、样本量；③研究结果：包括有利结果和不良反应，其中，定性指标提取各组的有效样本量和事件数，定量指标提取各组的有效样本量、均值和标准差。

在提取研究结果时，理想的情况是，提取的数据恰好可以满足Meta分析的需要。但原始研究报告的结果往往不能直接用于Meta分析，此时则需要进行数据换算。对于定性数据而言，事件数=有效样本量×事件发生率。对于定量数据而言，主要有以下两种数据换算方法。

1.3.1 利用试验组和对照组均数的可信区间计算标准差①若试验组和对照组的样本量足够大（≥100），则SD=×（可信区间上限－下限）/3.92。对于90%可信区间而言，可将3.92替换为3.29；对于99%可信区间而言，可将3.92替换为5.15。②若各组样本量较小（≤60），则将上述公式中的分母3.92替换为2×t值。③对于各组样本量介于60～100之间的研究，上述两种方法均可选用。

1.3.2 利用组间可信区间计算标准差首先通过可信区间计算标准误，计算方法同利用组内置信区间计算标准差的方法，其中N=n1+n2。然后通过标准误计算标准差：SD=SE/[6]。

1.4 文献质量评价Jadad量表是比较常用且公信性较高的随机对照试验文献质量评价方法之一[1]，因此，本研究采用Jadad评分标准对所纳入的研究进行评价。其记分原则为：正确的描述了随机序列的方法计2分；提到随机/随机分配/随机分组等计1分；如提到使用双盲计1分，正确描述了双盲方法的计2分；报告了各组退出与失访病例的原因和例数计1分。Jadad量表满分为5分，2分及以下属于低质量研究，3分及以上的研究可认为质量较高[7]。

1.5 统计方法由于缺乏两种药物效果直接比较的高质量大样本RCT，因此，本研究采用间接比较的方法进行分析。间接比较的基本思想为：如果要比较治疗方案A和C的效果，而又无法获得直接证据，但它们都与干预B开展了RCT。此时干预B扮演一个共同比较者的角色，那么可以以B为桥梁，分别合并AB、CB的直接证据，最后获得A与C的间接比较结果。合并AB、CB的直接证据采用Cochrane Collaboration提供的Review Manager (RevMan)5.1.1软件进行Meta分析。二分类变量采用风险比（RR），连续性变量采用均数差（MD）作为效应统计量，同时计算95%的可信区间（CI）。当试验之间存在统计学异质性时，使用随机效应模型，反之则采用固定效应模型。

间接比较采用目前使用较多的Bucher法，AC的间接比较结果通过用AB的效应量减去CB的效应量进行计算，即dAC=dAB－dCB。对于二分类变量，效应量用logRR表示，对于连续性变量，效应量用MD表示。间接比较结果dAC的方差是两个直接比较的方差之和，即Var(dAC)=Var(dAB)+Var(dCB)。其中Var(dAB)、Var(dCB)的计算公式为：Var(d)=（d的可信区间上限－d的可信区间下限）/3.92。dAC的95%可信区间为exp[dAC±1.96]。对该结果进行假设性检验：H0为dAC=0，H1为dAC≠0；构造的检验统计量ZAC=dAC/，ZAC服从标准正态分布。若P＜0.05(即ZAC＞1.96)，则拒绝H0，认为A、C的效果有显著性差异[8]。

另外，在本研究中，对于三臂及以上的试验，仅对其进行简单地两两拆分。

2 结果

2.1 研究描述按照上述检索策略，共检索到660篇文献，经阅读摘要全文后，最终纳入7篇随机对照试验。其中，吉非替尼vs标准治疗4篇[9-12]，厄洛替尼vs标准治疗3篇[13-15]。

2.2 纳入研究的方法学质量评价所纳入的7篇文献均采用了恰当的随机化方法，描述了患者撤除与退出的数量和理由，但未交代是否采用了双盲法。除了1篇文献外，其他文献Jadad得分均为3分，可认为是质量较高的研究（见表1）。

表1 各研究质量评价

2.3 统计分析结果

2.3.1 反应率（RR）有4项[9-12]和3项[13-15]研究分别报道了吉非替尼、厄洛替尼对比标准治疗的反应率。Meta分析结果显示，吉非替尼vs标准治疗、厄洛替尼vs标准治疗的RR值分别为1.31、2.32（见图1）；间接比较结果显示，吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的反应率RR值为0.56，其差异无统计学意义（见表2）。

2.3.2 疾病控制率（DCR）有3项[10-12]和2项[13,15]研究分别报道了吉非替尼、厄洛替尼对比标准治疗的DCR。Meta分析结果显示，吉非替尼vs标准治疗、厄洛替尼vs标准治疗的RR值分别为0.85、0.98（见图2）；间接比较结果显示，吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的疾病控制率RR值为0.87，其差异无统计学意义（见表2）。

2.3.3 中位生存期（OS）有2项[9,11]和1项[15]研究分别报道了吉非替尼、厄洛替尼对比标准治疗的OS。Meta分析结果显示，吉非替尼vs标准治疗、厄洛替尼vs标准治疗的MD值分别为-0.51、-0.20（见图3）；间接比较结果显示，吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的中位生存期MD值为-0.31，其差异无统计学意义（见表2）。

2.3.4 中位无进展生存期（PFS）有4项[9-12]和3项[13-15]研究分别报道了吉非替尼、厄洛替尼对比标准治疗的PFS。Meta分析结果显示，吉非替尼vs标准治疗、厄洛替尼vs标准治疗的RR值分别为0.06、3.99（见图4）；间接比较结果显示，吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的中位无进展生存期MD值为-3.93，其差异无统计学意义（见表2）。

图1 反应率

图2 疾病控制率

图3 中位生存期

图4 中位无进展生存期

表2 吉非替尼vs厄洛替尼的间接比较结果

3 讨论

本研究采用间接比较的方法对吉非替尼和厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的反应率、疾病控制率、中位生存期和中位无进展生存期进行了分析。目前，对于间接比较方法仍存在争议。有研究指出间接比较属于观察性研究，这种方法通过对不同试验设计的患者结果进行比较，原来临床试验的随机性被破坏，因此不可避免地会有偏倚产生[16]。Bucher[17]的一项研究认为间接比较比直接比较的偏倚大，Song[18]的一项研究用3个实例得出间接比较的偏倚可能小于直接比较。而Song[19]的另一项研究分析了44篇发表的Meta分析来判定间接比较结果的可靠性，认为间接比较与直接比较结果基本一致，间接比较的统计学方法本身是无偏倚的，只是需要满足相应的假设。尽管如此，间接比较仍是在缺乏两种药物头对头试验时一种合理的统计方法，而且，世界著名的医学期刊（如JAMA、Lancet、BMJ等）也已经接受了间接比较的研究结果[8]。

与传统Meta分析一样，间接比较也存在偏倚的可能，比如研究者没有报道自己的研究结果，尤其是阴性试验结果（发表偏倚），或是没有报道不利结局（选择性结局报告偏倚），均会影响证据的质量级别。

由于随机对照试验是试验性研究中评估治疗措施疗效的最佳设计方案，也称为“金方案或标准方案”，其论证强度最高。因此，本研究仅纳入了严格的随机对照试验。然而，这些试验均是在西方国家进行的，试验人群与我国的人口群体存在生物学差异，而且在随机对照试验中依从性很好的干预措施在实际的临床环境中未必会有同样的依从性，这可能导致对同一治疗措施的反应不同。

此外，间接比较结果的效能还受其他条件的影响，比如试验相似性、纳入研究的数量等。试验相似性一般从临床相似性和方法学相似性两方面来考虑，临床相似性是指A vs B和C vs B两个试验集中试验人群、疗程、随访时间和结局测量等相似，方法学相似性是指上述两个试验集质量相似[20]。本研究中，纳入的7篇文献质量基本相同，但未对临床因素进行限制，使用的数据也仅来自于已公开发表的随机对照试验，仍有一些未发表或正在进行的随机对照试验无法完全纳入。因此，该研究结果的适用性存在一定的局限性。

4 结论

基于现有的随机对照试验，通过Bucher法进行间接比较，在治疗非小细胞肺癌的反应率、疾病控制率、中位生存期和中位无进展生存期方面，厄洛替尼略优于吉非替尼，但两者的差异无统计学意义。本研究采用间接比较法在国内药物经济学领域中是为数不多的实践，但仅对吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的效果进行了分析，对其风险和费用尚未进行评估。在以后的研究中，将会综合考虑三者，权衡取舍，以对临床实践决策提供更加全面、确切的证据。

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Indirect Comparisons for Efficacy of Gefitinib and Erlotinib in Patients with Non-small Cell Lung Cancer

Zhang Hena Yan Jianzhou Tang Jifeng Shao Rong

ObjectiveSystematically evaluate the efficacy of Gefitinib and Erlotinib in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsInputs for the indirect comparisons were chosen from the literature published both in the domestic and overseas about Gefitinib and Erlotinib in patients with NSCLC.Bucher method was used to conduct the indirect comparisons.ResultsFour literatures about Gefitinib vs standard medicine and three literatures about Erlotinib vs standard medicine were chosen for indirect comparisons.The RR of response rate and disease control rate between Gefitinib and Erlotinib in patients with NSCLC were 0.56（P=0.0536）、0.87(P=0.6745), respectively. The MD of median survival and median progression-free survival were -0.31 (P=0.7718)、-3.93 (P=0.1443), respectively.ConclusionNotwithstanding the limitations of an indirect comparison study,it showed no profound significant differences in efficacy between Gefitinib and Erlotinib in patients with NSCLC.

Gefitinib;Erlotinib; Non-small cell lung cancer; Indirect comparisons

R969.4

A

1673-5846（2013）01-0015-05

中国药科大学医药产业发展研究中心，江苏南京 211198

张贺娜（1989-），女，硕士研究生。研究方向：药物经济学。E-mail：zhanghena_123@126.com。

邵蓉（1962-），女，教授，博士生导师。研究方向：医药政策与法规。E-mail：shaorong118@163.com。