银屑病生物治疗新进展

郑敏

【关键词】银屑病；治疗；皮肤科用药

银屑病是一种顽固难治的慢性皮肤病。临床表现为上附银白色鳞屑的丘疹、斑丘疹或斑块。由于表皮细胞过度增生，角质形成细胞不能完全成熟，成为角化不全的细胞，因而在临床上表现为不断产生成层的银白色鳞屑。由于疾病常常反复发作，给患者带来很大烦恼，严重影响生活质量。

从发病机制来看，银屑病为多基因遗传背景的慢性炎症性皮肤病，遗传因素、环境因素及人体免疫等之间复杂多变的相互作用导致银屑病发生。随着对银屑病免疫机制的不断深入研究，发现银屑病是T细胞介导的免疫性疾病，其中，肿瘤坏死因子α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素12及白介素23（Interleukin-12， 23）为其主要的炎症介质靶点。大量研究表明TNF-α在角质形成细胞的过度增生、内皮细胞调节及记忆T细胞的募集及效应功能中起重要作用，从而作为银屑病发病的关键因素之一而倍受关注[1]。IL-12和IL-23通过促进NK细胞活化和促进CD₄⁺T细胞向1型辅助性型CD₄⁺T细胞（Th1）的分化和活化执行免疫功能。在银屑病患者的皮肤和血液中，IL-12和IL-23水平升高，关节病型银屑病患者血清IL-12/23p40水平与健康个体不同，提示IL-12和IL-23在银屑病性炎症中发生作用。

近10年来，越来越多的针对关键发病环节的靶向性生物制剂被研发出来，其中部分已在临床治疗中展示了显著的疗效及良好的安全性。本文将对目前欧美已经批准上市和尚未批准但较有潜力的多种生物制剂进行概述。

TNF-α拮抗剂

依那西普（Etanercept）

依那西普是由TNF-α受体P75胞外段的二聚体和IgG1抗体的Fc段组成的全人源性可溶性受体融合蛋白，可与TNF-α结合，同时还能结合LTα3、LTα1β2等多种淋巴毒素。该生物制剂的半衰期约为70～100小时。

其推荐用法为：25 mg或50 mg，每周2次，皮下注射，治疗3个月后改为50 mg，每周1次。如果疗效欠佳，可再次调整为50 mg，每周2次。依那西普治疗12周后，50 mg每周1次（或25 mg每周2次）、50 mg每周2次治疗组达到PASI75的比例分别为28%～34%和47%～49%。连续治疗6个月，25 mg每周2次和50 mg每周2次的患者达到PASI75的比例可分别增加到43%和57%。患者再次治疗12周可取得与初次治疗相似的效果（即再次治疗获得PASI75的患者分别可达56%和 60%）[2，3]。

英夫利西单抗（Infliximab）英夫利西单抗是由鼠源性IgG的Fab段和人源性IgG的Fc段组合的鼠-人嵌合单克隆抗体，可特异性地与TNF结合，阻止单价的TNF-α形成具有生物活性的三聚体。这种单克隆抗体可与游离的或与膜结合的TNF发生特异结合，并且，1个单位跨膜TNF-α可与3个单位英夫利西单抗结合，多个复合物相互交联后可诱导抗体依赖性细胞毒性及补体依赖性细胞毒性，从而杀伤T淋巴细胞。

该生物制剂的半衰期为8～9.5天，静脉给药，5 mg/kg，分别在0、2、6周给药，此后每8周给药一次。一般于给药2周后即可出现疗效，通常于第10周时达到最佳疗效。治疗第10周时，75.5%～88%的患者达到PASI75的疗效（EXPRESS I[4]、EXPRESS II[5]）。目前中国已完成英夫利西单抗的Ⅲ期注册临床研究，第10周时，有81.0%的患者达到PASI75[6]。对于关节病型银屑病，58%的患者于第14周达到ACR20的改善，第6个月时达到ACR20/50/70的患者比例分别为54%、42%和27%，同时Sharp评分提示关节病变的影像学进展得到抑制。随访观察发现，这些改善可持续长达1年。在第14周时，有47.6%和55%的患者肌腱起止点炎和指趾炎得到改善[7-9]。同时，对于甲银屑病，英夫利西单抗治疗50周后NAPSI平均改善率为56.3%～72.5%，44.7～48.2%的患者甲银屑病可达到完全清除[10]。

阿达木单抗（Adalimumab）

阿达木单抗是TNF-α的全人源化IgG1单克隆抗体，其作用机制与英夫利西单抗相似。该药物的半衰期为12～14天。

其推荐用法为：第1周80 mg皮下注射，第2周及以后每2周40 mg，疗效欠佳时可每周40 mg。治疗2周后即显效，一般于12至16周达到最佳疗效。采用每两周40 mg和每周40 mg的患者在12周时达到PASI 75的比例分别为69%和80%[11-13]。关节病型银屑病治疗第12周时达到ACR20的比例为58%[14，15]。

戈利木单抗（Golimumab）

戈利木单抗也是TNF-α的全人源化IgG1单克隆抗体，可与具有生物活性的TNF-α的可溶形式和跨膜形式以高亲和力结合形成稳定复合物，但不会结合或中和人淋巴毒素。经美国FDA批准用于治疗关节病型银屑病，其推荐剂量为50 mg皮下注射，每月一次。多中心随机对照试验GOREVEAL中，治疗组和安慰剂对照组患者治疗第14周时达到ACR20的比例分别为51%和9%（P<0.001）[16]。戈利木组关节肿胀、触痛的改善分别60%和54%，同时超过体表面积3%皮损的患者达到PASI75的比例为40%。甲损害、附着点炎和趾（指）间关节炎均得到显著改善，并且疗效可维持至少104周。治疗1年后关节影像学进展得以遏制[17]。

IL-12/IL-23拮抗剂

乌司奴单抗（Ustekinumab）

乌司奴单抗是白介素（interleukin，IL）-12和IL-23的共同亚单位p40的全人源性单克隆IgG1抗体，通过阻断对银屑病和银屑病性关节炎发病过程中发挥重要病理作用的Th1和Th17细胞因子通路，对银屑病和银屑病性关节炎产生临床疗效。该生物制剂的半衰期为15～45天，中值约为3周，与给药途径和单次或多次给药无关。

其推荐用法为：45 mg（体重≤100 kg）或90 mg（体重>100 kg）皮下注射，第0和4周，此后每12周重复用药一次，若疗效欠佳，可增加用药剂量或者每8周用药一次。给药后第4周（一次注射后）即可起效。乌司奴单抗治疗12周后，45 mg组达到PASI75的患者比例为67%～68%，90 mg组为66%～74%[18，19]。与高剂量依那西普（50 mg，每周2次）相比较，乌司奴单抗组在第12周的疗效显著优于高剂量依那西普，且对于第12周依那西普治疗无效的患者，使用乌司奴单抗90 mg治疗12周后有48.9%的患者达到PASI75[20]。对于参加PHOENIX 1研究的患者，有68.7%的患者持续使用5年，且有63.4%（45 mg）及72.0%（90 mg）的患者维持PASI75的疗效[21]。

乌司奴单抗目前在中国已完成Ⅲ期注册临床试验，第12周时，有82.5%的患者达到PASI75[22]。目前乌司奴单抗已在美国完成PsA的Ⅲ期临床试验PSUMMITⅠ和PSUMMITⅡ，共纳入927例PsA患者。第24周时，乌司奴单抗90 mg组有43.8%～49.5%，45 mg组43.7%～49.5%的患者达到ACR20，与安慰剂组相比有显著性差异[23]。

IL-17拮抗剂

Secukinumab是炎症介质IL-17的亚型IL-17A的单克隆抗体，可抑制IL-17介导的中性粒细胞趋化等作用。一项Ⅱ期临床试验显示，给予剂量为3 mg/kg的Secukinumab单次静脉注射治疗后第12周，治疗组和安慰剂对照组PASI下降百分数的平均值分别为63%和9%（P=0.0005）[24]。Brodalumab（AMG827）和Ixekizumab（LY2439821）同样为阻断IL-17A的单克隆抗体，均正在进行Ⅱb期临床研究。

生物制剂的安全性

生物制剂治疗银屑病最常见的不良反应为上呼吸道感染和注射部位反应，其中绝大多数为轻度，不需要停药。严重不良反应主要包括结核、乙肝复发等。对于结核高发地区，在使用生物制剂之前应注意筛查潜伏结核。乙肝复发需监测乙肝病毒DNA载量。荟萃分析显示，发生严重心血管意外或肿瘤的概率较低，与采用传统治疗的患者无显著性差异

以上生物制剂中，乌司奴单抗有长达5年的安全性数据，来源于四项国际临床试验。根据乌司奴单抗的剂量（45 mg或90 mg）以及随访年（1～5年）对100个患者年的不良事件、严重不良事件、临床关注的不良事件（感染、非黑素瘤性皮肤癌、其他肿瘤、主要心血管事件）进行评估。包括3 117例患者（8 998患者年）使用≥1次乌司奴单抗以及1 482例使用≥4年（838例≥5年）的安全性数据。5年内，总的不良事件、严重不良事件、严重感染、非黑素瘤性皮肤癌、其他肿瘤、主要心血管事件在不同组间相似。比较不同年间的差异，但未发现有增长趋势。总体病死率和其他肿瘤发生率与普通美国人群相似[27]。

尽管如此，我们仍需对生物制剂的安全性进行长期监测，以及早发现有可能出现的罕见的远期不良反应。

结语

生物制剂能特异地作用于致病T淋巴细胞及相关的细胞因子，能有效控制T淋巴细胞异常激活导致的炎症反应，在银屑病病情缓解、复发间歇期延长及安全性方面都表现出独特的优势，随着临床研究的不断进展，会出现更多针对性更强的生物治疗制剂，为中重度银屑病患者带来希望。熟悉这些新型药物的特点以便精准驾驭它们，将成为医者造福患者强有力的支持。

（由于版面限制，参考文献已略，如有需求请与本刊编辑部联系）

（编辑：徐艳玲）