miRNA与肿瘤

翟晓晓

[摘要]miRNA是一族非编码小RNA，具有极为重要的基因调控作用。miRNA 在肿瘤的发生、发展中具有癌基因和抑癌基因的功能，并且在不同的肿瘤当中具有特异性的表达谱。下面就miRNA 的形成、与肿瘤的关系等作一综述。

[关键词] miRNA； 肿瘤

miRNA（microRNA）是存在于真核细胞当中具有进化保守性的一族非编码小片段 RNA，为 18～24 bp 大小，通过与靶基因 mRNA 的碱基互补配对来影响mRNA 的稳定性或抑制其翻译，实现对蛋白表达的调控。mi RNA 是极为重要的一种基因调控物质，调控大约 30%的人类基因的转录，控制着细胞的分化、增殖和程序性细胞死亡等多种重要生理过程。与多种疾病，特别是肿瘤的发生发展有密切关系[1]。

1 miRNA 的概述

当前研究表明， miRNA基因由RNA聚合酶Ⅱ或聚合酶Ⅲ， 在细胞核内转录成初级转录物（pri-miRNA），后经Drosha酶剪切形成约70nt的miRNA前体（pre-miRNA），在核输出蛋白-5（exprotin-5）的作用下转移至细胞质中， 最后在切酶（dicer）作用下產生成熟的miRNA。成熟的miRNA与RNA诱导沉默复合物（RNA induced silencing complex， RISC）结合， 通过与靶mRNA的特定序列互补或不完全互补结合，诱导靶mRNA剪切或者阻止其翻译。miRNA基因具有前体折叠形成茎环或类似茎环的二级结构的特点，以单拷贝、多拷贝或基因簇等多种形式存在于基因组中，而且绝大部分定位于基因间隔区，其转录独立于其他基因，并不翻译成蛋白质，且在相近或多物种中具有保守性[2]。

2 微小 RNA 与肿瘤的关系

2.1与肿瘤相关的miRNA

miRNA的表达失调与多种肿瘤有关，目前认为miRNA既可充当肿瘤抑制基因又可作为致癌基因。近来一项研究显示约有50%以上已阐明的人类miRNA位于肿瘤相关的染色体区域，包括染色体组脆性位点、染色体扩增区、缺失区等，这表明miRNA可能参与了肿瘤的发生发展。例如线虫Iin-4的同系物mir-125b-1定位于染色体11q24的脆性位点，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌和子宫颈癌的细胞亚群中表达缺失。Calin等的报道首次显示miRNA可充当肿瘤抑制基因，B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）的患者常出现两簇miRNA基因mir-15a和mir-16-1的表达缺失或下调。65%以上的CLL患者、50%的套细胞淋巴瘤患者、！16%一40%的多发性骨髓瘤和60%的前列腺癌患者均出现13ql4部位的缺失。另外有研究显示，miRNA表达下调与肿瘤形成关系密切。例如结肠癌中miR-143和miR-145的表达水平显著降低。然而，miR-143和miR-145作为肿瘤抑制基因的作用并非专属于结肠组织，在乳腺癌、前列腺癌、子宫癌、淋巴瘤等多种肿瘤细胞系中其表达量也明显下调。要证明此类miRNA是对肿瘤形成产生直接作用还是仅仅在肿瘤中的表达受到特定的调节尚需更深入的研究[3]。

2.2 miRNA表达谱有助于肿瘤的诊断

Northern印迹分析和miRNA微阵列可用来确定人类miRNA基因表达的组织特异性"在特定器官中观察到的独特的miRNA表达谱，证明了发育过程中miRNA对干细胞维持和指导细胞分化具有重要作用。研究人员现开始使用miRNA表达谱对肿瘤进行分子分类，并且确定可预测预后良好的miRNA分子靶标。由于miRNA芯片技术日益成熟且具有高通量、操作简便等优势，2004年起被广泛地应用于miRNA表达水平的检测"，Lu等研究发现，只包括200个左右miRNA的表达谱就可以对人类肿瘤进行准确的分类[4]。

2.3未来的miRNA疗法

miRNA具有重要的肿瘤抑制基因功能，因此可能对肿瘤的基因治疗产生重大影响。通过对肿瘤与正常组织的miRNA表达水平进行比较，进行大规模的miRNA表达扫描，有助于鉴定新的肿瘤相关miRNA"采用与cheng等类似的实验方法对miRNA进行功能扫描，以确定那些能特异性调控细胞增殖和凋亡的miRNA基因。不久的将来，针对致癌性miRNA的合成型反义寡聚核营酸，即抗miRNA寡聚核普酸（AMO）有望用于临床，从而有效地灭活具有促癌作用的miRNA的临床上可以通过持续地给予2-O-甲基化或者闭锁性核普酸等修饰的反义寡聚核昔酸使miRNA失活，这些修饰使得寡核普酸更稳定，毒性更低，体内半衰期更长[5]。

3 展望

同一个miRNA分子在不同的组织中可能发挥截然不同的作用， miRNA的表达水平及活性受到多种因素的影响，从miRNA分子的合成、剪切、出核，到发挥作用时的其他辅助因子，以及RNA的二级和三级结构等。所以，miRNA对基因的调节作用是一个复杂的网络系统。在细胞整体水平研究miRNA的功能，以及由miRNA表达水平变化引起的总的基因表达谱的变化，要比研究单一的miRNA与其作用的靶基因之间的线性关系更为重要。需要学者们提出新的研究思路，从而使miRNA更好的应用于研究肿瘤的发生、发展、预后及治疗的研究。

参考文献

[1]康春生，尤永平，蒲佩玉.miRNA在恶性肿瘤诊断与治疗中的进展[s].中国神经肿瘤杂志，2007，5（2）：138一141.

[2]王谨，杨慧玲.微小RNA与肿瘤[s].国际内科学杂志，2007，34（3）：131一134.

[3]高宁.微小RNA与肿瘤[J].国际口腔医学杂志，2008， 35（5）；562-564.

[4]陈桦，王小琦，梁琼.微小RNA与癌症的诊断、治疗及转移[J].兰州大学学报2009， 35（4）；82-86.

[5]赵晓鸿，赫婕.微小RNA与肿瘤[J].中华肿瘤防治杂志2010，17（7）：547-550.