糖基化终产物受体与帕金森病

苏秀丽 霍虹　刘平

【摘要】 RAGE作为信号转导受体，介导AGE及其配体在细胞表面结合，激活多种信号转导机制，导致氧化应激、细胞功能异常，在神经退行性疾病的发病机制中起着举足轻重的作用，尤其是帕金森病。

【关键词】 晚期糖基化终产物受体；帕金森病

帕金森病（Parkinsons disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，以震颤麻痹为主。主要的病理特征是纹状体DA含量显著减少而致病。AGEs在神经退行性疾病的发病机制中起着举足轻重的作用，尤其是PD[1]，在最近几年引起广泛关注。

1 RAGE的结构及生物学特点

晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs）于1984年由美国Vlassara等首先提出，随后Schi mdt等于1992年发现了晚期糖基化终产物受体（the receptor for advanced glycation end products，RAGE）。在细胞表面存在多种AGEs受体，其中RAGE是目前研究最多、最明确的AGEs结合受体。RAGE主要表达于巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和神经元多种细胞表面。人的RAGE基因位于6p21.3，共含11个外显子和一个约长1.7kb的5，-侧域，属单拷贝基因。RAGE翻译后经一系列加工处理，定位于细胞膜上，由信号肽、胞外域、跨膜区和胞内域四部分组成。

2 RAGE的主要配体

2.1 S100B S100B蛋白为一种酸性钙结合蛋白，主要由星形胶质细胞合成。S100B对神经元的损伤是通过RAGE起作用的。Farre等[2]在家族性PD中发现α-synuclein双倍表达，α-synuclein A53T过表达可刺激星形胶质细胞的增殖与活化，产生大量的S100B蛋白。

2.2 β淀粉样肽 Lue等[3]报道，糖化Aβ与RAGE相互作用促进M-CSF释放并诱导小胶质细胞向Aβ沉积部位迁移，同时激活小胶质细胞产生细胞因子和氧自由基等损伤神经元。有一些与神经退行性改变相关的蛋白质如beta淀粉样蛋白，tau，prion和转甲状腺素蛋白等被发现在病人体内发生了糖基化，这被认为与增加蛋白质的稳定性相关，而这是通过交叉从使聚集的蛋白质更加稳定。[4]

2.3 RAGE配体—HMGB1 高迁移率族蛋白B1（high mobility group box 1protein，HMGB1）是RAGE亲和力最高的配体，约为AGEs的7倍。研究发现HMGB1的促炎效应主要是通过RAGE起作用的。HMGB1在细胞表面的结合可引起RAGE表达上调。

3 AGEs-RAGE系统在PD病变中的作用

PD患者黒质、杏仁核和额皮质部位AGEs表达增多，早期出现神经病理变化的PD患者黒质和额皮质处RAGE增多，并表达有异质性的RAGE。[5] 发生早期神经病理改变的PD患者黑质和额皮质部位异质RAGE表达水平升高。

4 结 语

随着AGEs-RAGE系统在PD中的作用机制更深层次的了解，将有助于设计新的治疗药物或治疗方法，为PD的防治提供更新的思路和对策。

参考文献

[1] Münch G，Lüth HJ，Wong A，Arendt T，Hirsch E，Ravid R，Riederer P，Crosslinking of alpha-synuclein by advanced glycation endproducts-an early pathophysiological step in Lewy body formation？[J]Chem Neuroanat，2000 Dec，20（3-4）：253-7.

[2] FarrerM，KaehergusJ，FornoL，et al.Comparison of kindreds with Parkinsonism and alPha一synuelein genomic multiPlieations.Ann Neurol，2004，55：174-179.

[3] Lue Lih-Fen，Walker DG，Brachova L，et al.Involvement of MicroglialReceptor forAdvanced Glycation Endproducts（RAGE）in Alzheimer.s Disease：Identification of a Cellular Activation Mechanism.Exp Neurol，2001，171（1）：29-45.

[4] Vicente Miranda H，Outeiro TF，The sour side of neurodegenerative disorders：the effects of protein glycation[J]Pathol，2010 May，221（1）：13-25.

[5] Dalfó E，Portero-Otín M，Ayala V，Martínez A，Pamplona R，Ferrer I.-Institut de Neuropatologia，Evidence of oxidative stress in the neocortex in incidental Lewy body disease[J].Neuropathol Exp Neurol，2005 Sep，64（9）：816-30.