MAPK通路和异氟醚吸入麻醉药的心肌保护

王栋　董先杰

【关键词】 心肌缺血异氟醚；MAPK通路心肌保护

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.09.108 文章编号：1004-7484（2013）-09-4881-02

随着人民生活水平的提高和老龄化社会的到来，冠心病的发病率呈上升的趋势。而且冠心病人术后的心肌缺血是麻醉与手术的常见并发症。对于冠心病人的麻醉重点在于维持心肌的供/需平衡，提高心肌的供氧。因此预防心肌细胞缺氧是预防心肌缺血的关键。异氟烷是临床上常用的吸入性麻醉药。异氟烷能提供与缺血性预处理像是保护作用，通过抑制心肌的损伤，从而达到明显提高心肌抗缺血能力，已成为预防心肌缺血的重要方法之一。本文对MAPK信号通路的生物学特性及调控在缺血预处理中的人作用，以及与吸入性麻醉药异氟醚的心肌保护作用的关系作综述。

1 MAPK信号通路的生物学特性

MAPKS是哺乳动物内广泛存在的一类丝/苏裂原活化蛋白激酶，丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）对细胞内信号传导非常重要，在调控神经系统可塑性和炎性反应中发挥着重要的作用。MAPKs家族是细胞外信号调节激酶（ERK），p38和c-Jun氨基末端激酶（JNK）组成组织和神经损伤后它们通过特定的细胞内机制增强疼痛的敏感性。MAPK信号系统被激活后通过磷酸化核转录因子、细胞骨架蛋白及酶类等，参与炎症反应、细胞增殖、分化、转化及凋亡的调节[1]。

2 MAPK信号通路主要途径

2.1 ERK（extracelluar singal-regulated kinase）信号通路 在哺乳动物中与ERK相关的细胞内信号传导途径是公认的经典MAPK信号传导途径。细胞因子受体、部分受体络氨酸激酶和G蛋白偶联的受体都可以激活ERK信号传导路径，PKC的同工酶的调节作用具有细胞特异性，可以激活ERK信号传道路径。

2.2 p38MAPK信号通路 被磷酸化激活后，活化后的p38MAPK通过调控下游的多种酶和转录因子的基因表达活性，对细胞的功能进行调节：一方面给在胞质中，激活一系列其他蛋白激酶，发挥其调节作用；同时在细胞质中使细胞骨架成分磷酸化；它还能进入细胞核，通过磷酸化转录因子，调控基因的表达。通过以上作用方式，达到了促进细胞凋亡，参与炎症反应，参与缺血再灌注损伤，促使细胞表型分化，同时还参与恶性肿瘤的发生。

2.3 JNK信号通路 JNK家族属保守性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，广泛作用于细胞分化、细胞凋亡、应激反应及多种疾病的发生发展，是介于正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点[2]。多种刺激信号都可以活化JNK，包括生长因子、细胞因子和生长环境等等。JNK的活化过程是通过氨基末端残基磷酸化引起的，被激活后转移到细胞质中。JNK的调节主要有两种不同机制，一是识别MKKK和MKK以及MKK和MPAK之间的序列；还有是支架蛋白使MKKK-MKK-MPAK的模块组装成模块复合物。调节因子包括上游调节因子、下游调节因子和支架蛋白。JNK被活化和磷酸化后，作为调节剂调剂底物蛋白的活性。JNK信号转导通路与ERK、p38等信号通路关系密切，通过细胞外信号和刺激激活JNK而进入细胞体内发挥生物学效应。因此，JNK也可称作SAPKc。

3 MAPK信号传导通路在心肌保护中的作用

无论是通过G蛋白或酪氨酸激酶的活化，都可以激活Raf-MAPK的磷酸化连锁反应，经过MAPK的核转位，引起转录因子磷酸化，调节原癌基因、应急蛋白基因的表达，促进有关蛋白质合成增加，完成对细胞外刺激的反应[3]。p38MAPK作为一种蛋白激酶主要存在于胞浆中，它是从细胞的表面接收信号，然后把信号传递到细胞中心。当机体在炎症、细胞因子、紫外线、热休克等的刺激下，细胞发生反应，主要的反应包括炎症反应和凋亡反应，从而影响细胞的增殖、分化、凋亡和迁移的生命过程。p38MAPK就是参与了这一过程，参与了细胞缺血再灌注损伤的过程。p38MAPK在炎性因子的刺激下，诱导巨噬细胞活化以及促使细胞凋亡等途径，来活化其信号通路。同时它还可以促使肿瘤坏死因子的合成来起到作用。ERK的激活可能是缺氧预处理延迟保护机制中细胞信号传递的重要环节，p38MAPK可能只是A/R过程中一个致损伤的参与因素，预处理抑制随后持续缺氧阶段p38MAPK激活则可能是其保护机制的一个环节[4]。

4 MAPK信号传导通路与异氟醚的心肌保护作用

大量的研究指出，吸入性麻醉药异氟醚对心肌缺血有保护作用。目前研究认为，吸入麻醉药异氟醚可能是通过以下几条途径发挥预处理效应[5]。缺血再灌注损伤通过激活在正常细胞内存在的激酶信号系统，例如磷酸肌醇3激酶-蛋白激酶B，细胞外信号调节激酶（ERK），p38MAPK等。激活后的激酶抑制了细胞的凋亡。首先包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族活化，如p38、Jc-jun氨基末端激酶（JNK）、細胞外信号调节激酶（ERK）、热休克蛋白（HSP）一27[6]。研究表明，p38MAPK在心肌缺血再灌注损伤的病理生理变化中起着有害作用，抑制其活性可降低心肌损伤产生保护作用。最低肺泡有效浓度（MAC）是衡量麻醉药效能强度的指标，也是监测病人麻醉深度的基础。最低肺泡有效浓度（MAC）是公认的评价吸人麻醉药效价强度的主要指标，也是探讨吸人全身麻醉药作用部位和作用机制的手段之一。

综上所述，MAPK通路的激活在异氟醚对心肌的保护作用中起着重要的作用。

参考文献

[1] 杜宏举，汤宁.丝裂原活化蛋白激酶信号通路及其生物学功能[J].国外医学：卫生学分册，2005，32（4）：197-201.

[2] 余炜永，黄光英，张明敏.MAPK级联通路与病理性疼痛的中枢敏感化[J].中西医结合研究，2011，3（5）：249-252.

[3] 张均华，陈魁，陈健.丝裂素活化蛋白激酶参与缺血预适应的延迟保护作用[J].中华心血管病杂志，1997，25（3）：215-218.

[4] 崔虎，关立克.丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）在动脉粥样硬化中的意义[J].吉林医学，2013，34（1）：132-134.

[5] 吴娅，杨孟昌.MAPK信号通路在异氟烷心肌保护效应中的作用[J].中国医药指南，2009，7（2）：11-13.

[6] 薛庆生，于布为.吸入麻醉药心肌保护作用从基础研究到临床实践[J].上海医学，2010，33（2）：116-119.