曲美他嗪对稳定型心绞痛治疗效果的Meta分析

彭松，方奇，方冬，魏宝柱，张涛，万静

传统的治疗心绞痛药物，主要是以改善心肌血流和心肌氧的供给，限制血小板-内皮的相互作用，从而达到抗心绞痛的目的[1]。近年来，临床上用于改善心肌缺氧的药物治疗中，曲美他嗪作为心肌代谢类药物，可以抑制3-酮酰基辅酶A硫解酶，减少脂肪酸代谢并且增加心肌葡萄糖氧化，从而增加心肌在缺血缺氧时对氧的利用效能，保护心肌及维持离子平衡等保持细胞内环境稳定的作用[2,3]。本研究拟使用Meta分析的方法探讨曲美他嗪在SAP治疗中的作用，以为冠心病患者治疗措施的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究设计 曲美他嗪对SAP的治疗效果的随机对照实验（RCT）。

1.1.2 研究对象 年龄＞18岁的SAP患者，并且符合国际心脏病学会及世界卫生组织所制定的缺血性心绞痛诊断标准。

1.1.3 干预措施 实验组给予曲美他嗪片60 mg/d，口服，其他常规治疗与对照组相同；对照组给予硝酸酯类、抗血小板、他汀类、β受体阻滞剂等常规药物治疗。

1.1.4 结局指标 每日心绞痛发生次数、硝酸甘油的用量、用药前后心电图变化情况、运动试验中使ST段压低1mm的阈值、ST段压低最大值、运动持续时间。

1.2 文献排除标准 ①重复发表；②未提供充分原始数据且索取无果；③样本量＜10；④不符合SAP诊断标准的其他类型的心绞痛，如不稳定心绞痛、心肌梗死等；⑤只有摘要而缺乏全文。

1.3 检索策略

1.3.1 数据库选择 Cochrane Central Register of Contronlled Trials、MEDLINE、EMbase、Pubmed、中国知网、万方数据库等。文献检索起止时间均为从建库到2012年12月。文种限中文、英文。

1.3.2 检索词选择 英文检索词为“trimetazidine，stable effort angina，Coronary artery disease，treatment，RCT”。中文检索词为“曲美他嗪、稳定型心绞痛、冠心病、疗效、随机对照实验”

1.3.3 检索步骤 分3个步骤：①在Cochrane Central Register of Contronlled Trials、CNKI、中国知网、万方数据库等中、英文数据库中检索相关原始文件、并对所获文献文题、摘要、所用的关键词以及主题词进行分析，以进一步确定文献检索的关键词；②运用所有相关的主题词和关键词进行数据库检索；③通过所获得的文献后附参考文献进行进一步手工和电子数据库检索。

1.4 资料提取 阅读全文后对资料进行提取并交叉核对，内容包括：样本的入选标准和样本量，抽样和分组的方法和过程，研究对象的基本资料，结局指标中连续性指标的均数和标准差等。

1.5 文献质量评价 采用Jadad质量计分法进行评价: ①随机序列的产生是否恰当；②是否做到分配隐藏；③是否采用盲法（对患者及研究结果评价者实施盲法）；④失访或退出的报道（包括失访人数和原因）。（1～3）分视为低质量，（4～7）分视为高质量。

1.6 统计学分析 采用RevMan5.0.25版软件对资料进行定量综合分析。首先通过卡方检验确定研究间是否存在异质性，若P＞0.1，I2＜50%认为多个同类研究具有同质性，可选用固定效应模型进行Meta分析；如果P＜0.1，I2≥50%，但临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型。如P＜0.1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究的特点 初检出相关文献221篇，其中中文94篇，英文127篇。剔除重复发表及明显不符合纳入标准的文献170篇，进一步阅读全文，最终纳入13篇文献，其中中文8篇，英文5篇。文献筛选流程如图1，纳入文献情况如表1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 曲美他嗪的治疗效果评价

2.2.1 心电图的改善 有5项研究报道了曲美他嗪对SAP患者在治疗后的心电图变化情况，其中有2项研究[8,15]治疗4周，3项研究[5-7]治疗8周。治疗4周的2项研究异质性检验，P=0.96，I2=0%，故研究同质，采用固定效应模型进行分析。结果显示：曲美他嗪组心电图的改善优于对照组（WMD=1.23，95%CI：1.02～1.49），治疗8周的3项研究因P=0.95，I2=0%，采用固定效应模型，结果示曲美他嗪组心电图的改善优于对照组（WMD=1.41，95%CI：1.18～1.70）。5项研究中，曲美他嗪组心电图的改善总体上优于对照组（WMD=1.33，95%CI：1.16～1.52，图2）。

2.2.2 心绞痛发作的次数 有10项研究报到了曲美他嗪对SAP患治疗后每周心绞痛发作的次数，其中包括治疗不足12周的5项研究[5-8,14]和治疗12周的5项研究[9-12,16]。5项不足12周的研究异质性检验显示P=0.95，I2=0%，采用固定效应模型进行分析。结果显示：曲美他嗪组患者对每周心绞痛的发作次数的改善优于对照组（WMD=-1.63，95%CI：-2.20～-1.07）。治疗12周的5项研究异质性检验显示P=0.11，I2=47%，采用固定效应模型，结果显示：曲美他嗪组患者对每周心绞痛的发作次数的改善优于对照组（WMD=-1.61，95%CI：-2.62～-0.60）。在10项研究中，在每周心绞痛发作次数减少曲美他嗪组优于对照组（WMD=-1.65，95%CI：-2.27～-1.03，图3）。

2.2.3 硝酸甘油的消耗量 有6项研究治疗不足12周，有6项研究治疗12周，报道了曲美他嗪对稳定型心绞痛患者在治疗后的每周硝酸甘油消耗量的情况。不足12周的研究[5-8,14,17]异质性检验显示，P=0.03，I2=60%，采用随机效应模型进行分析。结果显示：应用曲美他嗪对稳定型心绞痛患者的在硝酸甘油的消耗量上与单纯常规抗心绞痛治疗的比较，其差异有统计学意义（WMD=-1.08，95%CI：-1.40～-0.76）；治疗1 2周的研究异质性检验，P=0.0 3，I2=58%，采用随机效应模型进行分析。结果显示两组差异具有统计学意义（WMD=-0.68，95%CI：-0.91～-0.45）。硝酸甘油消耗量越小提示患者心绞痛症状改善的越好，12项研究Meta分析表明在改善心肌氧耗方面，曲美他嗪治疗组优于对照组（WMD=-0.90，95%CI：-1.14～-0.66，图4）。

表1 纳入研究的一般情况及质量评分

2.2.4 运动试验中使ST段压低1 mm阈值 有8项研究报道了曲美他嗪对稳定型心绞痛患者在治疗后的患者在运动试验中出现ST段压低1 mm时的阈值情况，其中2项研究[14,17]治疗8周，6项研究[9-13,16]治疗12周。2项治疗8周的研究，异质性检验显示，P=0.23，I2=32%，采用固定效应模型进行分析。结果显示曲美他嗪治疗组优于对照组（WMD=72.38，95%CI：9.02～135.74）；6项治疗12周的研究显示：曲美他嗪治疗组阀值高于对照组（WMD=57.76，95%CI：43.88～71.65）。在改善患者运动耐受性方面，8项研究Meta分析表明在运动试验中ST段压低1 mm的阈值方面，曲美他嗪治疗组优于对照组（WMD=58.67，95%CI：45.38～71.96，图5）。

2.2.5 ST段压低最大值 有5项研究报道了曲美他嗪对稳定型心绞痛患者在治疗后在运动中出现ST段压低最大值的情况。其中2项研究[14,17]治疗达8周，异质性检验，P=0.6，I2=0%，采用固定效应模型进行分析。结果示采用曲美他嗪治疗的SAP患者其运动负荷试验中ST段压低的最大值与单纯常规抗心绞痛治疗者相比有统计学差异（WMD=-0.35，95%CI：-0.55～-0.15）；治疗12周的3项研究[9,11,16]Meta分析结果显示两组差异具有统计学意义（WMD=-0.27，95%CI：-0.39～-0.15）。5项研究Meta分析表明，在ST段最大压低幅度方面，曲美他嗪治疗组压低轻于对照组（WMD=-0.29，95%CI：-0.40～-0.19，图6）。

图2 曲美他嗪对心电图改善的影响

图3 曲美他嗪对心绞痛发作次数的影响

图4 曲美他嗪对硝酸甘油消耗量的影响

2.3.6 运动持续时间 有9项研究报道了曲美他嗪对稳定型心绞痛患者在治疗后患者在运动试验中的最大持续时间。有3项研究[7,14,17]治疗达8周，异质性检验，P=0.009，I2=79%，采用随机效应模型进行分析。结果显示两组差异有统计学意义（WMD=89.67，95%CI：13.42～165.92），有6项研究[9-13,16]治疗达12周，P=0.005，I2=70%，采用随机效应模型分析，Meta分析显示WMD=53.39，95%CI：37.96～68.83。9项研究Meta分析表明，在改善患者运动耐量性方面，曲美他嗪治疗组运动持续时间优于对照组（WMD=62.04，95%CI：42.87～81.21，图7）。

2.3.7 发表偏移 对临床总疗效作漏斗图，结果显示不对称（图8），提示可能存在发表偏移。这可能与阴性结果未发表、试验组与对照组观察的药物疗程不同、失访及样本量偏小等有关。

图5 曲美他嗪对ST段压低1mm阈值的影响

图6 曲美他嗪对ST段压低最大值的影响

图7 曲美他嗪对运动持续时间的影响

图8 曲美他嗪组与对照组治疗稳定型心绞痛疗效漏斗图

2.3.8 不良反应 在纳入的13项研究中仅报告了曲美他嗪治疗组有6例发生异常反应，包括头痛、心悸、上腹部不适、便秘等症状较轻，均可自行缓解未影响治疗，不符合系统评价规定的不良反应标准。

3 讨论

本研究分析结果证实在常规抗心绞痛的治疗上加用曲美他嗪后，可以提高稳定型心绞痛患者治疗的效果，曲美他嗪治疗对心电图改善情况、每周心绞痛发生次数、每周硝酸甘油消耗量以及治疗后运动试验的耐受情况（如ST段压低1 mm的阈值、ST段最大压低幅度、运动持续时间）都有着显著的改善。

曲美他嗪是一种作用于心肌细胞代谢类的药物，其作用机理为在细胞水平通过对心肌细胞的代谢调节发挥出其抗心肌缺血的功能，利用有限的氧产生更多的ATP，从而达到预防或缓解心肌缺血的作用。同时其无负性肌力的作用、不会对冠状动脉血流造成影响。另一方面，曲美他嗪可降低心肌细胞内Na+、Ca2+超载，减少心肌细胞内的H+积聚，减轻细胞内的酸中毒，减少氧自由基生成，促进游离脂肪酸更多地合成磷脂来构建细胞膜，从而达到心绞痛患者在缺血缺氧时，保护心肌以及维持离子平衡等保持细胞内环境稳定的作用。

然而，并非所有曲美他嗪的临床试验均显示其能改善SAP患者的临床疗效，即试验间存在一定的异质性。可能的原因为：①部分试验样本量较小；②不同的试验中患者的基础特征、辅助治疗情况及心血管的危险因素存在差异；③不同的试验治疗持续期限不同；④不同药厂的曲美他嗪片，其规格与药物浓度也不尽相同。

本研究也有一定的局限性：首先，纳入的所有试验对于稳定型心绞痛的诊断运用了一个宽泛的标准，因此疾病的诊断及试验对象的纳入可能导致入选偏倚；其次，本研究使用文献提供的原始数据，并没有评价每一患者的个体数据，故可能存在试验条件偏倚。大部分Meta分析纳入的文章都是阳性结果的试验文献，这必会导致一定的发表偏倚，即选择偏倚。

综上所述，对于SAP患者，在常规心绞痛治疗如硝酸酯类、抗血小板、降脂、钙通道阻滞剂等的基础上，加用曲美他嗪可进一步提高疗效，减少患者胸痛发生次数及硝酸甘油用量，并且改善患者的心电图情况以及运动耐受量，是有效的治疗药物，在副反应上与常规治疗相比无明显的差别，因此在临床上值得推广。但是由于本系统评价纳入的文献及样本量均较小，且质量等级不高，故需要进一步采取大样本、多中心的长期临床随机对照试验来验证其疗效，以获取最佳证据来更好地指导临床上抗稳定型心绞痛的治疗。

[1] 中国曲美他嗪多中心临床研究协作组. 曲美他嗪对稳定性劳力型心绞痛的疗效观察[J]. 中华心血管病杂志,2000,28(5):339-41.

[2] 徐怀东,李雪梅. 曲美他嗪药理学与临床研究进展[J]. 临床误诊误治,2010,23(3):278-80.

[3] Kantor PF,lucien A,Kozak R,et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acidoxi-dation to glucose oxidation by inhibiting mitochondriallong-chain3-ketoacyl coenzyme a thiolase[J]. Circ Res,2000,86(5):580-8.

[4] 霍能,尹航. 心肌代谢药物在缺血性心脏病中的应用[M]. 介入心脏病学论坛. 中国科学技术出版社,2001:335.

[5] 童成刚,崔云惠. 曲美他嗪治疗老年冠心病稳定型心绞痛的疗效观察[J]. 东南国防医药,2012,14(2):138-40.

[6] 董吉云,杨志勇. 曲美他嗪治疗老年冠心病稳定型心绞痛临床观察[J]. 安徽医学,2011,32(4):463-5.

[7] 滕雅秋. 曲美他嗪治疗稳定型心绞痛的疗效分析[J]. 中国现代药物应用,2011,10(5):70-1.

[8] 杨登云. 曲美他嗪治疗稳定型心绞痛疗效观察[J]. 医学信息,2011,24(8):4012-3.

[9] Szwed H,Sadowski Z,Elikowski W,et al.Combination treatment in stable effort angina usingtrimetazidine and metoprolol[J].European Heart Journal,2001,22(24):2267-74.

[10] Chazov EI,Lepakchin VK,Zharova EA,et al. Trimetazidine in Angina Combination Therapy-the TACT study[J]. Am J Ther,2005,12(1):35-42.

[11] Detry JM,Sellier P,Pennaforte S,et al. Trimetazidine: a new concept in the treatment of angina Comparison with propranolol in patients with stable angina[J]. Br J Clin Pharmacol,1994,37(3):279-88.

[12] Ruzyllo W,Szwed H,Sadowski Z,et al. Efficacy of trimetazidine inpatients with recurrent angina: a subgroup analysis of the TRIMPOL II study[J]. Current Medical Research and Opinion,2004,20(9):1447-54.

[13] Hanna S. Clinical benefits of trimetazidine in patients with recurrent angina[J]. Coronary Artery Disease,2004,15(S1):S17-21.

[14] 张刚,曹雪滨. 曲美他嗪和倍他乐克联合应用治疗稳定型心绞痛的临床观察. 现代中西医结合杂志,2006,15(21):2926-7.

[15] 闫峰. 曲美他嗪联合地尔硫卓治疗稳定型心绞痛48例[J]. 陕西医学杂志,2010,39(8):1063-7.

[16] 程艳丽,胡大一. 曲美他嗪治疗稳定型心绞痛的疗效观察[J]. 中国医药导刊,2001.3(4):280-1.

[17] 张利华,肖俊平. 曲美他嗪治疗稳定型心绞痛的临床疗效观察[J].中华心血管病杂志,2003,31(zl):228-30.