维持性血液透析患者血清成纤维细胞生长因子23水平与血清钙、磷水平及左心室功能的关系研究

李 晴，高 琳，王 巍，刘 琳，金 辉，谢志明

近年来研究发现，维持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者血清中成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23，FGF-23)水平明显升高。FGF-23是一种新型的调磷因子[1]，其血清水平升高不但是CKD患者磷代谢紊乱的早期标志，而且与老年患者左心室体积明显相关[2]，也是CKD患者死亡的独立危险因素[3]。本研究旨在探讨MHD患者血清FGF-23水平与血清钙、磷水平及左心室功能的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2009年1月—2012年10月在辽宁医学院附属第三医院住院的MHD患者100例，透析龄3～60个月，平均(40.4±5.6)个月。入选标准：(1)估算肾小球滤过率(evaluated glomerular filtration rate，eGFR)<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1；(2)每周透析2～3次，4 h/次，透析龄≥3.0个月。排除急性感染、严重心力衰竭、急性冠脉综合征患者。

1.2 观察指标

1.2.1 一般情况 测量所有患者身高、体质量、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，计算体质指数(BMI)，BMI=体质量(kg)/身高2(m2)；记录其吸烟、合并症及用药情况，其中合并症包括糖尿病、高血压、冠心病等，用药包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙离子通道阻滞剂(CCB)、β-受体阻滞剂及降脂药。

1.2.2 血清学指标 所有患者采集空腹静脉血，采用OLYMPUS-AU2700全自动生化分析仪检测血清钙、磷及FGF-23水平，FGF-23水平的检测采用酶联免疫吸附试验，试剂盒购自美国Santa Cruz公司。根据血清FGF-23水平的四分位数将患者分为Q1组(<130.85 ng/L)、Q2组(130.85～167.99 ng/L)、Q3组(168.00～272.07ng/L)及Q4组(>272.07 ng/L)，每组25例。

1.2.3 左心室功能 所有患者行心脏超声心动图检查，记录左心室射血分数(LVEF)、心肌功能指数(MPI)、左心室每搏输出量(LVSV)及左室肥大(LVH)发生情况；超声心动图检查由超声科指定一名医生完成操作，仪器为菲利普IE33超声心动仪。

2 结果

2.1 观察指标 4组患者性别、年龄、BMI、SBP、DBP、血清钙水平、吸烟率、合并症及用药情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；eGFR、血清磷水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 血清FGF-23水平与血清钙、磷水平及eGFR的相关性 Pearson相关分析结果显示，血清FGF-23水平与血清钙水平无直线相关性(r=0.06，P=0.54)，与血清磷水平呈正相关(r=0.58，P=0.00)，与eGFR呈负相关(r=-0.45，P=0.00)。

2.3 左心室功能 各组患者LVEF、MPI及LVH发生率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；LVSV比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

表1 4组患者观察指标比较

注：*为χ2值；BMI=体质指数，SBP=收缩压，DBP=舒张压，eGFR=估算肾小球滤过率，ACEI=血管紧张素转换酶抑制剂，CCB=钙离子通道阻滞剂

表2 4组患者左心室功能指标比较

注：*为χ2值;LVEF=左心室射血分数，MPI=心肌功能指数，LVSV=左心室每搏输出量，LVH=左室肥大

2.4 血清FGF-23水平与左心室功能指标的相关性 Spearman相关分析结果显示，血清FGF-23水平与LVEF呈负相关(r=-0.38，P=0.00，见图2A)，与MPI呈正相关(r=0.53，P=0.00，见图2B),与LVSV呈负相关(r=-0.27，P=0.01，见图2C)，与LVH发生率无直线相关性(r=0.13，P=0.21)。

3 讨论

血液透析是治疗终末期肾病(endstage renal disease，ESRD)的有效方法，但血液透析治疗的并发症也常困扰医生和患者。在MHD远期并发症中，心血管疾病是威胁患者生命的最常见和最严重的并发症。

FGF-23是成熟骨细胞分泌的一种蛋白[4]，是一种新型的调磷因子。近年来研究发现，MHD患者血清FGF-23水平明显升高[5-6]，且CKD患者血清FGF-23水平与CKD病情进展及患者死亡率密切相关，是左心室肥厚的独立危险因素[7]；但目前FGF-23对心肌损害的直接作用尚不清楚。本研究结果显示，MHD患者血清FGF-23水平与MPI呈正相关，与LVEF及LVSV呈负相关，提示血清FGF-23水平升高与MHD患者心脏功能改变密切相关，是MHD患者心功能降低的影响因素，可能作为评估MHD患者左心室功能的生物标记物，以预测MHD患者心血管疾病发生率。本研究同时发现，不同血清FGF-23水平MHD患者LVH发生率间存在明显差异，但Spearman相关分析结果显示两者间无直线相关性，与文献报道不一致[8-10]，分析其原因可能与本研究样本例数较少有关。

本研究结果显示，不同血清FGF-23水平MHD患者间血清钙水平无明显差异，而eGFR及血清磷水平存在明显差异，Pearson相关分析结果显示，血清FGF-23水平与血清钙水平无直线相关性，与血清磷水平呈正相关，与eGFR呈负相关，提示MHD患者血清FGF-23水平升高可能作为CKD磷代谢紊乱及肾功能下降的生物标记物。血清磷水平升高是CKD患者心血管疾病的危险因素[11]，同时Ganesh等[12]研究发现，血清磷水平、钙磷乘积与包括猝死在内的心血管疾病病死率呈正相关，是血清磷>6.5 mg/dl的血液透析患者发生心血管疾病的独立危险因素。颜佳毅等[13]研究结果提示，血清FGF-23水平升高可导致CKD患者血管钙化，并可直接影响血管内皮细胞功能。因此，FGF-23影响心脏功能的机制可能有以下几个方面：(1)FGF-23可造成血管钙化，尤其是造成心肌微动脉管壁增厚、管腔狭窄而导致心肌供血、供氧降低，使心肌和心肌间质不断纤维化，收缩力下降，LVEF降低；(2)成纤维细胞生长因子辅助因子(Klotho蛋白)在心肌细胞表达，FGF- 23可能通过与Klotho蛋白结合而发挥对心肌细胞的内分泌调节作用；(3)心脏可能是FGF-23的作用靶器官。

综上所述，随着MHD患者肾功能的进行性损害和血磷水平的升高，血清FGF-23水平明显升高，而高水平的FGF-23将通过不同渠道改变患者心脏结构并降低其心脏功能，增加MHD患者心血管疾病发生率。但目前尚无疗效确切的治疗手段可降低MHD患者FGF-23水平，FGF-23可能作为MHD患者新的治疗靶目标。

1 Jonsson KB.The role of fibroblast growth factor 23 in renal disease[J].Nephrol Dial Transplant，2005，20(3)：479-482.

2 Kovesdy CP,Quarles LD.The role of fibroblast growth factor-23 in cardiorenal syndrome[J].Nephron Clin Pract,2013,123(3/4)：194-201.

3 Arnlov J,Carlsson AC,Sundstrom J，et al.Higher fibroblast growth factor-23 increases the risk of all-cause and cardiovascular mortality in the community[J].Kidney International,2013,83(1):160-166.

4 Stubbs J，Liu S，Quarles LD.Role of fibroblast growth factor 23 in phosphate homeostasis and pathogenesis of disordered mineral metabolism in chronic kidney disease[J].Semin Dial，2007，20(4)：302-308.

5 Chen Z,Chen X,Xie J,et al.Fibroblast growth factor 23 is a predictor of aortic artery calcification in maintenance hemodialysis patients[J].Ren Fail,2013,35(5)：660-666.

6 Ashikaga E,Honda H,Suzuki H，et al.Impact of fibroblast growth factor on lipids and atherosclerosis in hemodialysis patients[J].Ther Apher Dial,2010,14(3)：315-322.

7 Faul C.Fibroblast growth factor 23 and heart[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2012，21(4)：369-375.

8 Faul C,Amaral AP,Oskouei B，et al.FGF-23 induces left ventricular hypertrophy[J].J Clin Invest，2011，121(11)：4393-4408.

9 Gutiérrez OM，Januzzi JL，Isakova T，et al.Fibroblast growth factor 23 and left ventricular hypertrophy in chronic kidney disease[J].Circulation，2009，119(19)：2545-2552.

10 Hsu HJ，Wu MS.Fibroblast growth factor 23：a possible cause of left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients[J].Am J Med Sci，2009，337(2)：116-122.

11 Gutiérrez OM，Mannstadt M，Isakova T，et al.Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients undergoing hemodialysis[J].N Engl J Med，2008，359(6)：584-592.

12 Ganesh SK，Stack AG，Levin NW，et al.Association of elevated serum PO(4)，Ca×PO(4)product，and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients[J].J Am Soc Nephrol，2001，12(10)：2131-2138.

13 颜佳毅，张敏芳，倪兆慧.成纤维细胞生长因子23在CKD患者心血管疾病中的新认识[J].中国中西医结合肾病杂志，2011，12(4)：372-374.