心可舒对2型糖尿病合并急性心肌梗死患者基质金属蛋白酶9和C反应蛋白的影响

杨明信，翟宝伟，魏燕妮，王阿兰，李道远

血管病变是2型糖尿病重要并发症之一，2型糖尿病患者冠心病的发生率是非糖尿病患者的2～4倍，急性心肌梗死患者中16.7%合并糖尿病。心肌梗死后常伴随着胶原的降解、心肌间质的重构。基质金属蛋白酶(MMP)是溶解纤维胶原的主要酶系，位于心肌间质，胰酶和纤溶酶可使他们激活，在急性心肌梗死患者心肌中MMP-9活性明显升高，导致细胞外基质降解，促进了左心室的扩大[1]。心可舒具有抗炎、调脂、改善血管内皮功能、调节前列环素(PGI2) -血栓素A2(TXA2)平衡等作用，但关于其对2型糖尿病合并急性心肌梗死患者血清MMP-9和C反应蛋白(CRP)水平的相关报道较少。本研究探讨心可舒对2型糖尿病合并急性心肌梗死患者MMP-9和CRP水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院2010年9月—2012年10月心内科住院治疗的符合溶栓条件的2型糖尿病合并急性心肌梗死患者38例(均为急性心肌梗死发病12 h之内)，采用随机数字表法随机分为心可舒组19例，男10例、女9例，年龄43～76岁，平均(57.2±3.6)岁；非心可舒组19例，男12例、女7例，年龄42～75岁，平均(53.4±4.7)岁。另选择同时期体检的健康者23例为对照组，其中男14例，女9例；年龄41～78岁，平均(56.3±4.4)岁。排除标准：(1)体质指数(BMI)<19 kg/m2或>35 kg/m2。(2)血白细胞计数<4×109/L,或血小板计数<90×109/L。(3)严重或活动性感染性疾病、严重血液系统疾病、肝肾功能不全、免疫性疾病。(4)骨髓移植术。(5)风湿瓣膜性心脏病。(6)严重创伤或肿瘤。(7)近期使用抗氧化、非甾体类抗炎镇痛药及激素等。(8)未进行溶栓治疗者。急性心肌梗死的诊断标准必须至少具备下列3条标准中的2条：(1)缺血性胸痛的临床病史；(2)心电图的动态演变；(3)心肌坏死的血清心肌标志物水平的动态改变。糖尿病的诊断标准参照世界卫生组织1999年的诊断标准，即符合下述标准之一的患者，在次日复诊仍符合3条标准之一者即诊断为糖尿病：(1)有糖尿病症状，并且随机血糖≥11.1 mmol/L。(2)空腹血糖≥7.0 mmol/L，空腹状态定义为至少8 h内无热量摄入。(3)口服葡萄糖耐量试验 2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.2 方法 患者入院后符合溶栓条件者均应用尿激酶溶栓(2.2万U/kg)。并应用拜阿司匹林、氯吡格雷(波利维)抗血小板，低分子肝素抗凝、阿托伐他汀调脂等常规治疗，并停服双胍类、磺脲类等口服降糖药，应用诺和灵30R皮下注射调节血糖水平。心可舒组在上述治疗基础上给予心可舒，4片/次(重庆希尔安药业有限公司),3次/d。两组患者分别于入院时和入院14 d、28 d抽空腹静脉血，对照组体检时抽空腹静脉血。血标本均在取血后2 h内离心(4 000 r/min)，分离血清，-70 ℃冷冻保存。双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定血清MMP-9水平，试剂盒购自上海沪峰生物科技有限公司；颗粒增强免疫透射比浊法测定CRP水平，试剂盒购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。冠脉血管再通的判断：主要依据溶栓开始后2 h内出现以下特点可考虑血管再通成功：(1)胸痛突然减轻或消失；(2)上抬的ST段2 h内回落>50%；(3)出现再灌注性心律失常；(4)肌酸激酶(CK)或肌酸激酶同工酶(CK-MB)酶峰值分别提前距发病16 h或14 h内。

2 结果

2.1 一般资料比较 3组性别、年龄、收缩压、舒张压水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。3组空腹血糖、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中心可舒组和非心可舒组以上指标较对照组升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。心可舒组与非心可舒组溶栓成功率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 3组血清MMP-9和CRP水平比较 入院时，3组血清MMP-9和CRP水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；其中心可舒组和非心可舒组较对照组升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。入院14 d，心可舒组与非心可舒组血清MMP-9和CRP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。入院28 d，心可舒组血清MMP-9和CRP水平较非心可舒组降低，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 3组一般资料比较

注：△为χ2值，余检验统计量值为F值；-为无此项；与对照组比较，*P<0.05

表2 3组不同时间MMP-9和CRP水平比较

注：△为F值；-为无此项；与对照组比较,*P<0.05

3 讨论

动脉粥样硬化是冠心病发病的重要基础，炎症在粥样硬化病变发生、发展过程中起着关键性作用。MMP是一类由血管内皮细胞、平滑肌细胞及泡沫细胞、免疫细胞、成纤维细胞、肿瘤细胞等分泌的蛋白酶，其能分解Ⅳ型胶原，促进中膜平滑肌细胞向内膜下迁移，加速动脉粥样硬化的进程并导致不稳定型斑块的形成[2]。ST段抬高型心肌梗死患者，其MMP-2和MMP-9水平在急性期明显提高，成功经皮冠脉介入治疗(PCI)后12 h其水平下降,紧急开通目标血管并不能引起MMP-2和MMP-9水平的急剧变化[3]。最新研究根据MMP-9与炎性递质(如CRP、胶原及白细胞计数)的密切关系推断，MMP-9可能是急性冠脉综合征患者的一种额外标记物或是炎性成分作用的结果[4]。MMP-9在2型糖尿病早期大血管病变患者动脉壁内的含量明显升高，与动脉粥样硬化的发生、发展有密切联系。动物实验中发现：糖尿病大鼠MMP和金属蛋白酶组织抑制剂的基因调节与胰岛素缺乏或高血糖相关，并与糖尿病大鼠某些并发症有关[5]。同时在非2型糖尿病人群中也发现，MMP-9水平与动脉硬化斑块的发生、发展及其不稳定性呈正相关。CRP是一种分子量约为105 000的γ球蛋白，是一种非特异性炎性标志物，对心血管事件有良好的预测价值。急性心肌梗死患者CRP水平升高，且增高的程度和持续的时间与心肌损伤密切相关。Gruzdeva 等[6]发现，急性心肌梗死合并2型糖尿病患者血清CRP和白介素(IL)-6水平较急性心肌梗死无糖尿病患者明显升高，发病12 d后，其水平仍分别是无糖尿病者的12.5倍和2.4倍。研究表明，心肌梗死常伴有炎症激活及胰岛素抵抗，非特异性炎性因子如CRP和IL-6可能导致胰岛素抵抗的形成[6]。本研究结果显示，入院时心可舒组、非心可舒组血清MMP-9和CRP水平与对照组比较均升高，表明急性心肌梗死患者血清MMP-9和CRP水平明显升高。

心可舒片是运用中医理论由三七、丹参、木香、葛根、山楂等中药研制而成的中药复方制剂,具有活血化瘀,行气止痛等功能,对治疗胸痹心痛,即冠心病心绞痛有确切疗效。心可舒片具有降脂、抗栓、改善微循环、增加冠脉血流量、增强心肌细胞线粒体及ATP酶活性等作用[7]。沈庆乐等[8]对急性冠脉综合征患者干预治疗后，应用心可舒治疗4周发现趋化因子和超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平均明显降低。本研究结果显示,心可舒组入院28 d血清MMP-9和CRP水平均降低，与非心可舒组比较有差异，提示心可舒有可能通过降低MMP-9和CRP水平、抑制炎症反应，从而发挥稳定斑块、改善心室重构的作用。心可舒组入院14 d血清MMP-9水平和CRP水平与非心可舒组比较无差异，其原因可能与服用时间短有关。

本研究不足之处：(1)样本数量偏少、临床观察时间偏短；(2)未对其他炎性因子如IL-3、热休克蛋白(HSP)等予以研究。对于心可舒对2型糖尿病合并急性心肌梗死的影响，今后还需要大样本研究来予以证实，同时还需要对其他炎性因子的变化给予关注。

1 刘可征，徐立松.依那普利与缬沙坦对慢性心力衰竭患者基质金属蛋白酶-9及左室重构的影响[J].中国全科医学，2010，13(5)：1650.

2 张爱新，逯茗.米力农治疗充血性心力衰竭的疗效及血清基质金属蛋白酶-9水平的变化[J].实用心脑肺血管病杂志，2011，19(7)：1151.

3 Kuliczkowski W,Urbaniak J,Hallén J,et al.Matrix metalloproteinases and the activity of their tissue inhibitors in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty[J].Kardiol Pol,2013,71(5):453-463.

4 Zayani Y,Allal-Elasmi M,Jacob MP,et al.Peripheral blood levels of matrix and inflammatory mediators are elevated in Tunisian patients with acute coronary syndromes[J].Clin Lab,2013,59(1/2):169-175.

5 Camp TM，Tyagi SC，Senior RM，et al.Gelatinase B(MMP-9)an apoptotic factor indiabetic transgenic mice [J].Diabetologia,2003,46(10):1438-1445.

6 Gruzdeva O,Uchasova E,Dyleva Y,et al.Insulin resistance and inflammation markers in myocardial infarction[J].J Inflamm Res,2013,17(6):83-90.

7 蒯明俊，陈延绪，杨秀英，等.心可舒片对冠心病血液黏度和血小板的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2009,7(9):1122-1123.

8 沈庆乐,张存琪,林美明,等.心可舒对急性冠脉综合征干预治疗后趋化因子和高敏C反应蛋白的变化[J].中医药学刊,2006,24(1):12-13.