急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合征患者生存分析

苏 晴，郑玉春，赵 兵，冯世君，张 勇，王 纳

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是指由各种肺内外因素所致的以重度低氧血症为特点的呼吸衰竭，急性肺损伤(acute lung injure，ALI)具有与ARDS相同的病理生理改变，严重的ALI或ALI的最终严重阶段就是ARDS[1]。ALI/ARDS几乎涉及各个临床学科，由于缺乏有效治疗手段，病死率居高不下。探讨评估ALI/ARDS病情和预后的临床指标一直是临床研究的热点，但迄今尚无确切统一的结论。本研究对93例ALI/ARDS患者的临床资料进行回顾性分析，旨在寻找影响ALI/ARDS预后的因素，并建立预后评估模型，以加强ALI/ARDS防治的针对性和有效性。

1　对象与方法

1.1研究对象93例ALI/ARDS患者选自2006年1月—2010年1月在驻马店市第一人民医院及驻马店市中心医院确诊的患者。男53例，女40例；年龄18～87 岁，平均年龄为(63±12)岁；死亡63例(死亡组)，生存30例(存活组)。入院后积极处理原发病和对症处理，如抗感染、纠正电解质及酸碱失衡、营养支持治疗等，呼吸机辅助治疗，急性肾功能衰竭者采用持续性肾脏替代疗法。排除确诊后24 h内死亡、急性左心衰竭、心源性肺水肿等患者。

1.2诊断方法ALI/ARDS的诊断根据中华医学会呼吸病学分会1999年制定的标准[2]：(1)伴有诱发起病的高危因素；(2)急性起病，呼吸频数和(或)呼吸窘迫；(3)低氧血症：氧合指数(动脉血氧分压/吸入氧浓度，PaO2/FiO2)<200 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(4)胸部X线或CT示两肺浸润阴影。

1.3研究方法回顾性统计患者确诊后24 h内临床资料，包括年龄、性别、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)、机械通气治疗时间、PaO2/FiO2、血液pH值、白细胞(WBC)、血小板(PLT)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、清蛋白(ALB)、空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清K+、血清Na+、发病原因或诱因(重症肺炎直接导致ALI/ARDS为肺内源性因素，除此以外为肺外源性因素)、是否接受糖皮质激素治疗、肺外器官系统功能不全数目(肾衰竭：Scr>176.8 μmol/L；肝衰竭：胆红素>34.2 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶>2倍正常值；血液系统功能衰竭：不能纠正的弥漫性血管内凝血；中枢神经系统功能衰竭：Glasgow昏迷评分<7分；胃肠功能衰竭：24 h上消化道出血量>400 ml)。以确诊ALI/ARDS后30 d为研究终点，死亡为终点事件，记录生存时间。

1.4统计学方法采用SPSS 16.0统计软件进行分析。正态分布的定量资料比较采用t检验，偏态资料进行对数转换使之成为正态资料后进行t检验。定性资料比较采用Logistic回归，计算优势比(OR)和95%CI。Cox比例风险回归筛选影响预后的独立因素，控制检验效能(Power)≥0.80；受试者工作特征(ROC)曲线、敏感度和特异度评价预测价值；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并对生存曲线进行Log Rank检验。检验水准为α=0.05。

2　结果

2.1两组定量指标比较两组患者的年龄、APACHE Ⅱ评分、机械通气治疗时间、PaO2/FiO2、血液pH值、BUN和Scr间差异均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2两组定性资料构成比较肺内源性ALI/ARDS患者死亡的危险度是肺外源性者的3.200倍；以≤1个肺外脏衰为参照，3个、4个和5个肺外脏衰死亡的OR值依次是：4.333、9.333和14.667，见表2。

2.3多因素Cox比例风险回归将30 d预后(生存=0，死亡=1)为结果变量，生存时间从确诊ALI/ARDS算起，测度单位以天计算，以单因素分析中P<0.05的因素为解释变量。赋值编码量化：年龄<50岁=0，50～65岁=1，>65岁=2；APACHE Ⅱ评分<20分=0，20～30分=1，>30分=2；机械通气治疗时间<7 d=0，≥7 d=1；PaO2/FiO2<100 mm Hg=0，100～150 mm Hg=1，>150 mm Hg=2；血液pH值<7.35=0，≥7.35=1；BUN<7.1 mmol/L=0，≥7.1 mmol/L=1；Scr<133 μmol/L=0，≥133 μmol/L=1；原因或诱因：肺外源性=0，肺内源性=1；肺外脏衰数目≤1个=0，2个=1，3个=2，4个=3，5个=4。采用Forward Stepwise(Conditional LR)法回归分析后进入模型中的协变量是PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ评分、原因或诱因、肺外脏衰数目，见表3。

Table1Comparison of quantitative indicators between death group and survival group

死亡组(n=63)存活组(n=30)t值P值年龄(岁)65±1058±172399<005APACHEⅡ评分(分)29±619±83760<001机械通气治疗时间(d)12±37±33269<001PaO2/FiO2(mmHg)116±35180±383527<001血液pH值732±008738±0122399<005WBC(×109/L)13±313±30118>005PLT(×109/L)127±33135±400981>005BUN(mmol/L)89±1767±092376<005ALB(g/L)37±539±51049>005Scr(μmol/L)156±98129±822634<005FPG(mmol/L)109±2696±111859>005TG(mmol/L)245±096237±0830684>005TC(mmol/L)502±127489±1340963>005HDL-C(mmol/L)115±012118±0110362>005LDL-C(mmol/L)185±075177±0700464>005血清K+(mmol/L)458±028433±0370328>005血清Na+(mmol/L)138±5138±60118>005

注：APACHE Ⅱ=急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ，PaO2/FiO2=氧合指数，WBC=白细胞，PLT=血小板，BUN=尿素氮，Scr=血肌酐，ALB=清蛋白，FPG=空腹血糖，TG=三酰甘油，TC=总胆固醇，HDL-C=高密度脂蛋白胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇

表2　两组定性资料比较

2.4生存分析4个独立因素层组间生存曲线无交叉，30 d生存率差异有统计学意义(P<0.05)，进一步佐证了以PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ评分、原因或诱因、肺外脏衰数目作为独立预后因素的可靠性，见表4、图1。

表3ALI/ARDS预后的多因素Cox比例风险回归结果

Table3Multivariate Cox proportional hazard regression results of prognosis of ALI/ARDS patients

协变量βSEWaldχ2值P值HR值95%CIPaO2/FiO2-067101811370900000511(0358，0729)APACHEⅡ评分　058801701190800011800(1289，2514)原因或诱因　06720264649000111958(1168，3282)肺外脏衰数目　03520115936000021422(1135，1782)

注：ALI=急性肺损伤，ARDS=急性呼吸窘迫综合征

2.5诊断性能评价依据Cox比例回归结果，建立30 d预后方程：h(t，X)/h0(t)=EXP(-0.671PaO2/FiO2+0.588APACHE Ⅱ评分+0.672原因或诱因+0.352肺外脏衰数目)，将EXP(X)作为风险指数，对93例患者回代，绘制ROC曲线，曲线下面积0.843〔95%CI(0.760，0.926)〕，与PaO2/FiO2曲线下面积(0.703)、APACHE Ⅱ评分(0.703)、原因或诱因(0.622)及肺外脏衰数目(0.728)比较差异均有统计学意义(P<0.05)。当风险指数切割点为0.386时，Younden指数(敏感度+特异度-1)最大，即最佳医学决定水平，敏感度76.2%，特异度80.0%，一致性77.42%。见图2。

3　讨论

文献报道的ALI/ARDS病死率差异很大，从22.2%[3]到72.3%[4]不等，本研究93例中，30 d内死亡63例，病死率为67.7%，与文献报道的66.23%病死率接近[5]。影响ALI/ARDS预后的因素繁多，年龄、PaO2/FiO2[6]、APACHE Ⅱ评分、基础病重、继发感染、血小板下降、BUN升高、合并多脏器衰竭、C反应蛋白[7]、血糖水平[8]、发病到确诊时间、机械通气治疗时间、是否激素治疗[9]、吸烟等均是死亡的主要危险因素。理想预后评估指标应具备检测手段方便、对患者创伤小、标本易于获取、特异度和敏感度良好等特点，并能反映疾病的病理生理过程以及能为个体化治疗方案的选择提供帮助。但由于ALI/ARDS发病因素众多，目前尚无单一指标满足上述要求。多因素分析可以排除混杂因素的影响，全面认识危险因素的强度及其相互关系，为预后评估和临床制定治疗策略提供参考[10]。本研究多因素Cox比例风险回归结果显示：PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ评分、原因或诱因和肺外脏衰数目是影响预后的相关因素，生存分析显示这4个因素在不同等级或类别间生存率有差异，证明其判断预后的效能较好。这些指标综合起来预测预后的ROC曲线下面积为0.843〔95%CI(0.760，0.926)〕，大于任何单一因素的面积，提示综合分析较单一指标的可靠性更佳。

PaO2/FiO2与ALI/ARDS患者生存率呈正相关关系，有研究显示：PaO2/FiO2每提高1 mm Hg，死亡的危险性降低到96.5%〔95%CI(94.8，98.1)〕；PaO2/FiO2预测ALI/ARDS死亡的ROC曲线下面积为0.850，以102 mm Hg为诊断界点，预测死亡的敏感度为63.7%，特异度为92.3%[5]。本研究将PaO2/FiO2分为<100 mm Hg、100～150 mm Hg和>150 mm Hg 3个有序级别，在扣除了其他因素的影响后，PaO2/FiO2每提高1个级别，死亡的风险减少到51.1%，与其他研究结果一致[11]。机械通气是改善PaO2/FiO2最重要的手段，对于ALI/ARDS患者应密切观察生命体征变化，一旦临床指标达到肺损伤的标准，即呼吸>40 次/min，PaO2≤60 mm Hg，PaCO2>50 mm Hg，应及时行机械通气治疗[12]。

表4　独立因素危险度分层后生存状况比较

图1　各独立因素生存曲线

注：ROC曲线=受试者工作特征曲线

图2独立因素及风险指数判断预后的ROC曲线

Figure2ROC of the independent factors and risk index to estimate the prognosis

Luecke等[13]发现入院时死亡组患者APACHE Ⅱ评分较存活患者偏低。国内槐永军等[14]对30例ALI/ARDS患者进行APACHE Ⅱ评分动态观察，结果发现死亡者APACHE Ⅱ评分呈现进行性升高，而生存者呈下降趋势。文献报道APACHE Ⅱ评分>30分者病死率高达80%，<30分者病死率为46.7%[15]。本资料不同APACHE Ⅱ得分者的生存率也存在差异。APACHE Ⅱ评分系统包括了患者的生理参数、年龄及慢性健康状况等内容，几乎涵盖了全身各系统的急性生理变化状况，可以通过分值的高低估计病死的风险[16]。因此，对ALI/ARDS患者应该提倡常规APACHEⅡ评分，为客观评价患者病情提供依据。

庄海舟等[17]发现ICU病房收治的肺源性ALI/ARDS患者和肺外源性ALI/ARDS患者7 d病死率分别是22.7%和35.0%。本研究显示肺源性和肺外源性患者30 d生存率分别是17.6%和40.7%，中位生存天数分别是11 d和25 d，在校正混杂因素后，肺源性ALI/ARDS患者死亡的风险是肺外源性的1.958倍。肺源性和肺外源性ALI/ARDS在病理生理、形态学和呼吸力学等方面均有差异。肺内源性ALI/ARDS在早期主要为肺泡的损伤，影像学表现以肺实变为主，肺组织弹性阻力的增加甚于肺外源性患者。而肺外源性ALI/ARDS则以肺间质水肿为主，影像表现为肺渗出增加、毛玻璃样改变；肺外源性ALI/ARDS在应用肺复张手法和俯卧位通气等肺保护性通气方式时其呼吸力学、肺泡复张和气体交换等指标的改善更为明显[18-21]。由于不同原因导致的ALI/ARDS患者其病理生理、肺组织对通气治疗的顺应性等有很大不同，因而应善于甄别发病原因，治疗上也应有所侧重。

ALI/ARDS的本质是一种炎症，其发病基础是全身炎性反应综合征(SIRS)，一旦启动，可以不依赖原发因素，而循自身规律发展并不断放大，从而引发由SIRS→ALI→ARDS→多器官功能障碍(MODS)的过程。研究发现，ALI/ARDS死亡病例中有34%死于多脏器功能衰竭，只有16%死于呼吸衰竭[22]。肺外器官衰竭以脓毒症、肾功能不全、胃肠出血等常见[1]。当多个脏衰共存于同一个体时，死亡风险必然增加。本研究肺外脏衰数目的HR=1.422，即每增加1个肺外器官衰竭，死亡的风险增加1.422倍。脏衰数目≤1个、2个、3个、4个和5个者30 d生存率分别是57.1%、40.7%、23.5%、12.5%和8.3%，其预测死亡的ROC曲线下面积为0.728(在4个单一指标中最大)，说明多脏器功能衰竭是死亡的重要危险因素，故对多脏器衰竭者应高度警惕。

单个因素评估预后的能力有限，对多个影响预后的相关因素综合分析可以提高预测的正确性。本研究建立的预后方程以0.386为切割点，其预测死亡的ROC曲线下面积高于任何单一指标，说明方程对预后有一定价值。鉴于ALI/ARDS病情凶险，疾病发展过程中不可测因素多，在诊断界点的确定上，更应追求较高的敏感度。

总之，ALI/ARDS具有院内高病死率。影响预后的因素极其复杂，PaO2/FiO2、APACHE Ⅱ评分、引发ALI/ARDS的原因和脏衰个数均对预后产生显著影响，多相关因素综合分析可以提高预后预测的正确性。

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