高压氧治疗糖尿病足溃疡临床疗效及安全性的Meta分析

李亚范，龚艺贞，庞进军，吕 妙，韦智晓

糖尿病足溃疡(DFU)是糖尿病患者由于合并神经病变及不同程度末梢血管病变而导致的下肢感染、溃疡形成和(或)深部组织破坏[1]，约有15%的糖尿病患者会发生DFU，因其具有很强的致残性和致死性[2-3]，DFU患者中约有24%面临截肢风险[4]，给患者家庭和社会带来沉重的负担。2007年，Driver等[5]进行的研究表明，美国治疗糖尿病及其并发症的费用多达116亿美元，其中约33%用于治疗DFU；而在英国，用于治疗DFU的费用约为1亿美元[6]。多种因素可导致足部溃疡缺血缺氧而难于愈合，围围血管疾病(PVD)和神经病变是其主要危险因素[7-8]。目前，DFU的常规治疗方案有清洁溃疡面、降糖、抗生素及支持治疗等，疗程为4～5个月，但仅有约66.7%的患者能够治愈[9-10]；其他辅助治疗方案有组织工程[11-12]、生长因子[13-14]、负压吸引[15-16]及高压氧(HBO)[17-25]等，其中HBO因能迅速纠正创面的缺血缺氧而可能成为治疗DFU的一种好方法。

HBO治疗是指在超过1个绝对大气压(ATA)的环境中呼吸相同压力的高浓度氧或纯氧气的治疗方法，一般治疗压力为2.0或2.5 ATA单人纯氧舱或多人空气加压舱，治疗时间为60 min或120 min，治疗频率为1次/d或2次/d。虽然HBO治疗DFU已在临床上应用，但HBO尚未被列入DFU临床治疗指南，本研究通过Meta分析的方法对HBO治疗DFU的有效性和安全性进行评价，以期为临床实践提供可靠证据，为今后的研究提供参考方向和思路。

1　资料与方法

1.1检索策略遵循Meta分析评价指南[26]，通过计算机检索MEDLINE、EMBase、Ovid、Cochrane数据库和中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、中国知网和万方数据库，筛选2012年8月之前报道的HBO治疗DFU的随机对照试验(RCT)；同时手工检索杂志刊登的相关文献，必要时与作者取得联系。中文检索词：“高压氧”、“糖尿病足”、“溃疡”、“慢性伤口”；英文检索词“diabet*”、“foot”、“ulcer*”、“chronic wound*”，“hyperbaric oxygen*”。

1.2纳入标准(1)研究类型为RCT，语种及发表类型不限；(2)研究对象为糖尿病患者(符合WHO糖尿病诊断标准)，不限制患者糖尿病类型、年龄、性别及种族；(3)干预措施：在常规治疗的基础上，试验组采用HBO治疗，对照组采用安慰剂或空白对照；(4)结局指标：主要结局指标为创面完全愈合；次要结局指标为高位截肢或低位截肢、死亡及HBO治疗相关的不良反应。

1.3排除标准重复性研究只纳入时间最近者，排除评述、意见及个案报道等。

1.4数据提取由两位研究员独立进行文献质量评价并按设计好的表格提取如下资料：第一作者、出版年份、国家、患者例数、平均年龄、糖尿病分型、病程、溃疡期、溃疡特点、治疗方法、安慰剂治疗、退出、Wagner分级[27]、治疗结果、随访时间。遇意见不一致时通过讨论解决，必要时与作者联系。

1.5质量评估按照Jadad等[28]制定的3项5分制记分法对RCT的方法学质量进行评价：总分为5分，1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.6统计学方法应用Stata®9.0(Stata Corporation，College Station，Texas，USA)软件进行统计分析。各试验结果的异质性检验采用I2检验，若无统计学异质性(P>0.10，I2<50%)则选择固定效应模型进行Meta分析；反之则应分析异质性来源，如无明显临床异质性可选用随机效应模型进行Meta分析；若研究提供的数据不能进行Meta分析，则进行描述性分析。计数资料采用RR为疗效分析统计量，各效应量均以95%CI表示。检验水准α=0.05。采用Egger检验，绘制漏斗图分析发表偏倚，以P>0.1表示存在发表偏倚。

2　结果

2.1文献筛选流程初检到相关文献172篇，根据纳入标准和排除标准进一步排除164篇文献，最终共纳入8篇文献[17-21,23-25]，文献筛选流程见图1。

图1　文献筛选流程图

2.2纳入研究的特征纳入的8个研究中，4个出自欧洲[18-21]，4个出自亚洲[17，23-25](3个出自中国[23-25]，1个出自印度[17])。单个研究样本量最大者为104例，最小者为16例，有8例患者中途退出试验(2例来自Faglia等[18]，2例来自Abidia等[19]，4例来自Löndahl等[21])，最终共有470例患者被纳入Meta分析，其中试验组244例，对照组226例。8个研究均有明确的纳入标准和排除标准，2个研究[19，21]描述了随机方法(均采用随机数字表)并采用了双盲法，对随机方案进行了充分隐藏，仅1个研究[21]对疗效指标进行了意向性分析(ITT)。各研究的方法学质量评价见表1，基本特征见表2。

表1　纳入研究的方法学质量评价

表2　纳入研究的基本特征

注：NR=未提及，ST=常规治疗，HBO=高压氧，ATA=绝对大气压

2.3Meta分析结果

2.3.1治疗结束及6周后溃疡愈合率5个研究[19-20，23-25]报道了治疗结束及6周后溃疡愈合率，共包括282例患者，其中对照组136例，试验组146例。各研究间无统计学异质性(I2=0.0%，P=0.567)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，试验组治疗结束及6周后溃疡愈合率高于对照组〔RR=3.20，95%CI(2.01，5.10)，P=0.000，见图2〕。

2.3.2治疗1年后溃疡愈合率2个研究[19，21]报道了治疗1年后溃疡愈合率，共包括106例患者，其中对照组50例，试验组56例。各研究间无统计学异质性(I2=42.1%，P=0.189)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，试验组治疗1年后溃疡愈合率高于对照组〔RR=2.17，95%CI(1.27，3.71)，P=0.005，见图3〕。

2.3.3高位截肢率4个研究[17-19，21]报道了治疗结束后高位截肢率，共包括204例患者，其中对照组98例，试验组106例。各研究间无统计学异质性(I2=24.9%，P=0.262)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，试验组治疗结束后高位截肢率低于对照组〔RR=0.43，95%CI(0.21，0.89)，P=0.0230，见图4〕。

2.3.4低位截肢率3个研究[17-19，21]报道了治疗结束后低位截肢率，共包括204例患者，其中对照组98例，试验组106例。各研究间无统计学异质性(I2=0.0%，P=0.788)，采用固定效应模型，Meta分析结果显示，试验组治疗结束后低位截肢率与对照组比较，差异无统计学意义〔RR=1.55，95%CI(0.97，2.47)，P=0.066，见图5〕。

2.3.5发表偏倚绘制漏斗图发现，各研究无明显的发表偏倚(P=0.356，见图6)。

2.3.6死亡情况及不良反应仅1个研究[21]报道了患者死亡情况，共包括4例患者，其中对照组3例，试验组1例。3个研究[17，19，21]报道了HBO治疗相关的不良反应，Doctor等[17]和Abidia等[19]的研究中无一例患者出现不良反应，Löndahl等[21]的研究中出现中耳气压伤患者5例，其中对照组2例，试验组3例。

图2试验组与对照组治疗结束及6周后溃疡愈合率比较的Meta分析结果

Figure2Meta-analysis of ulcers healing rates after treatment and at 6-week between the two groups

图3　试验组与对照组治疗1年后溃疡愈合率比较的Meta分析结果

Figure3Meta-analysis of ulcers healing rates at 1-year after treatment between the two groups

图4　试验组与对照组治疗结束后高位截肢率比较的Meta分析结果

Figure4Meta-analysis of the proportion of major amputation after treatment between the two groups

图5　试验组与对照组治疗结束后低位截肢率比较的Meta结果

Figure5Meta-analysis of the proportion of minor amputation after treatment between the two groups

图6　各研究发表偏倚漏斗图

3　讨论

HBO治疗具有增加机体组织供氧，提高氧的弥散距离[29]、促进新血管生成[30-31]、 增加抗生素杀菌能力[32]、促使神经功能恢复[33]等作用。因此，HBO治疗在理论上可以促进DFU溃疡愈合，但其能否作为一种常规治疗方法以提高临床疗效仍未定论。

Kranke等曾分别于2004年[34]和2012年[35]发表过2篇只纳入RCT的Meta分析，其得出的结论是：HBO联合常规方法治疗可提高DFU溃疡的愈合率，但对高位和低位截肢率的影响尚不明确。鉴于Kranke等进行Meta分析时纳入文献的标准不够严格，笔者在进行分析后制定了更加严格的纳入标准，检索国内外发表的文献时将其纳入的部分文献排除，新纳入了3篇我国学者发表的RCT，共包括238例患者。

本研究结果显示，采用HBO联合常规方法治疗的试验组患者治疗结束及6周后、1年后溃疡愈合率均高于仅采用常规方法治疗的对照组，并有效降低了DFU患者高位截肢率，但两组患者低位截肢率无明显差异。表明HBO治疗DFU具有较好的临床疗效。

HBO治疗可引起氧中毒，鼻窦、中耳或肺气压伤等不良反应，严重者可诱发幽闭恐惧症等。本研究结果显示，纳入的研究中仅有3个描述了HBO治疗相关的不良反应，共涉及5例，均为中耳气压伤，但损伤较轻。Löndahl等[21]的研究报道了4例死亡患者，试验组出现的1例为女性，87岁，有严重的周围血管疾病及神经病变，伴心肌梗死、心脏衰竭病史，是由于患者伴随病情较重造成的，也不完全除外与HBO治疗有关。表明HBO是一种较为安全的治疗DFU的方法。一般认为HBO治疗压力不超过3.0 ATA，治疗时间不大于2 h是安全的[36]。

Meta分析得出的结果是建立在纳入研究的质量基础上的，本研究纳入的8个研究中，因溃疡Wagner分级不一致而无法进一步分析，仅有2个研究[19，21]正确描述了随机分配隐藏和盲法，其余6个研究[17-18，20，23-25]仅提及随机而未描述随机方法，可能造成选择性偏倚；部分文献随访数据缺失。因此，本研究得出的结论需客观看待，需充分考虑现有研究局限性、方法学缺陷等并结合临床实际，必要时结合经济学评价。因此，有待进一步检索更多高质量、大样本、设计严格的RCT，以期为HBO治疗的临床应用提供更多更科学的证据。

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