低剂量阿德福韦酯致低血磷性骨软化症的临床特点及治疗分析

颜淑敏，张 娟，李宏超，宋 慧，黄彦弘，伍沪生

阿德福韦酯是首个核苷酸类似物抗病毒药，大剂量(60～120 mg/d)应用时有显著的毒副作用，而低剂量(10 mg/d)应用时不良反应较少，患者的耐受性好[1]，已被批准用于治疗慢性乙型病毒性肝炎。但随着临床的广泛、长期应用，首例低剂量阿德福韦酯致低血磷性骨软化症已于2008年见诸报道[2]，至今全球报道不足10例，且多为个案报道。现回顾性分析本院确诊的4例低剂量阿德福韦酯致低血磷性骨软化症患者的临床资料，并结合文献报道，以提高临床医生对本病的认识，减少误诊。

1　资料与方法

1.1一般资料2011年4月—2012年7月本院确诊了4例低剂量阿德福韦酯致低血磷性骨软化症患者，均具有完整的临床和随诊资料。4例患者均为汉族人，其中男3例，女1例；发病年龄38～68岁；病程为2～24个月；均为慢性乙型病毒性肝炎患者，阿德福韦酯的剂量为10 mg/d口服，至发病时持续用药时间为8～94个月。

1.2方法回顾性分析4例患者的临床表现、实验室检查结果、治疗方案及随诊情况。

2　结果

2.1临床表现及误诊情况4例患者中，3例首发症状为足跟负重痛。4例均有骨痛，均呈进行性，3例累及足跟和胫前。4例均有双踝痛，仅1例出现关节肿。2例身高变矮。查体发现2例有胸廓、骨盆挤压痛。病史：1例合并高血压，1例长期大量饮酒。误诊情况：3例被误诊为原发性骨质疏松症(见表1)。

2.2实验室检查结果4例患者均有低磷血症，其中3例血磷>0.50 mmol/L；24 h尿磷排出量均增加。血钙、甲状旁腺激素、动脉血气分析及肝功能均正常。血碱性磷酸酶(ALP)水平增高3例，其中2例与首发症状同时出现，1例先于首发症状，出现于服药仅3个月时(见表2)。

影像学检查：4例患者的双能骨密度及X线检查均显示骨质疏松。1例X线检查发现假骨折，对称性发生于双侧耻骨下肢(见图1)；1例磁共振成像(MRI)检查发现右股骨髁关节面下不全骨折(见图2)。骨扫描检查，除1例表现为双足跟骨对称性放射性增高外，均表现为颅骨、四肢长骨骨皮质普遍放射性增高，符合骨软化症(见图3)，其中2例还表现为胸腰椎、肋骨多发条状或点状放射性增高，提示多发不全骨折(见表2)。

图1　骨盆X线片显示双侧耻骨下肢对称性假骨折，广泛骨质疏松

Figure1Pelvic X-ray：symmetry pseudo fracture in bilateral inferior ramus of pubis，extensive osteoporosis

图2右膝MRI显示右股骨髁关节面下不全骨折，骨髓水肿，滑膜增生，少量积液

Figure2Right knee MRI：insufficiency fractures under the articular surface of femoral condyle,bone marrow edema,synovial hyperplasia，a small amount of joint effusion

注：A颅骨、脊柱及四肢长骨骨皮质普遍放射性增高，双肘、膝、踝对称性放射性增高，符合骨软化症改变；B颅骨及四肢长骨皮质普遍放射性增高，双骶髂关节下部放射性不均匀增高，符合骨软化症改变。胸椎下段及腰椎椎体多发条状放射性增高，双肩胛骨、肋骨、耻骨、髋臼及左股骨小转子多发点状放射性分布增高，考虑多发不全骨折改变

图3骨扫描结果

Figure3Bone scan

表1　4例患者的一般资料、临床表现及误诊情况

2.3治疗方案4例患者一经确诊立即停用阿德福韦酯，改为恩替卡韦0.5 mg/d口服抗病毒。均给予口服中性磷溶液，起始剂量5 ml/次，每次间隔4～5 h，5次/d，无腹泻等不适症状后逐渐加量至10～15 ml/次，5次/d；阿法迪三胶囊0.5 μg/次，1次/d；钙尔奇D片，1片/次，1次/d。同时，坚持每日饮牛奶500 ml(见表2)。

2.4随诊情况4例患者进行了11～73周的随访，4～16周血磷恢复正常，8～20周骨关节痛缓解。所有患者肝功能正常，HBV-DNA定量阴性。至随访结束，除1例合并右股骨不全骨折外，其余患者均恢复正常行走能力(见表2)。

表2　4例患者的实验室检查结果、治疗方案及随诊情况

注：*因合并右股骨不全骨折，右膝仍轻度肿痛；ALP=碱性磷酸酶，α1-MG=α1微球蛋白，25-OH VitD3=25-羟维生素D3，GFR=肾小球滤过率，PET=正电子发射断层扫描；参考值：血肌酐59～104 μmol/L，血尿酸155～428 μmol/L，ALP 40～150 U/L，血钙2.20～2.55 mmol/L，血磷0.81～1.65 mmol/L，尿钙2.50～7.50 mmol/24 h，尿磷22.00～48.00 mmol/24 h，尿蛋白0.01～0.15 g/24 h，尿尿酸2.40～5.90 mmol/24 h，尿α1-MG 0～12.5 mg/L，25-OH VitD320.00～40.00 μg/L，GFR 80～120 ml/min

3　讨论

低血磷性骨软化症常因骨痛、关节痛而就诊，且往往由于显著的骨密度减低而被误诊为原发性骨质疏松症。从病因学上来看低血磷性骨软化症可分为遗传性和获得性两大类。临床上对于成年起病且无相关家族史者应首先考虑获得性，而这其中除肿瘤外，药物所致者不可忽视。本组4例患者均有长期口服低剂量阿德福韦酯治疗慢性乙型病毒性肝炎的用药史，用药期间出现进行性骨关节痛；实验室检查示低血磷、高尿磷，ALP增高，血钙及甲状旁腺激素正常，血气分析正常；X线检查及骨扫描显示骨软化症。且停药并给予补磷后血磷恢复正常，症状缓解。因此，低剂量阿德福韦酯致低血磷性骨软化症的诊断明确。此外，本组中有2例患者在用药期间还出现低尿酸血症、尿氨基酸(+)、蛋白尿、尿α1微球蛋白(α1-MG)增高，考虑为阿德福韦酯导致的范可尼综合征。

低剂量阿德福韦酯致低血磷性骨软化症与该药的肾毒性相关。与其他药物肾损害不同，低剂量阿德福韦酯的肾损害除表现为蛋白尿、血清肌酐增高外，还可特征性地表现为低磷血症[3-4]、低血磷性骨软化症[2，5-10]，甚至出现范可尼综合征[11-13]。Izzedine等[1]在进行阿德福韦酯30 mg/d与10 mg/d的临床研究中，定义阿德福韦酯肾损害为连续2次检测血肌酐较基线值升高≥44.2 μmol/L或血磷<0.50 mmol/L。但该标准对低剂量阿德福韦酯所致肾损害的适用性尚有待商榷。本组4例患者中仅1例血磷<0.50 mmol/L，其余3例的血磷波动于0.58～0.63 mmol/L。与文献报道相似[5，10]，低剂量阿德福韦酯致低血磷性骨软化症中血磷降低的程度较轻，多>0.50 mmol/L，却常造成显著的骨代谢异常如骨质疏松、骨软化。因此，对长期口服阿德福韦酯的患者一旦出现血磷降低，需高度警惕骨软化症的发生，尤其是合并骨关节痛者，应积极完善血ALP、24 h尿磷定量、骨扫描等以明确。

阿德福韦酯肾损害的机制尚不明确，可能与人肾近曲小管阴离子转运蛋白-1(HOAT-1)对药物的聚集作用和药物对线粒体的毒性作用相关[1]。当阿德福韦酯以原型经肾脏排泄时，可被HOAT-1主动摄取、聚集，在肾近曲小管部位形成较高的药物浓度。由于肾近曲小管细胞富含线粒体，而阿德福韦酯对人线粒体DNA聚合酶具有弱抑制作用，故这种较高浓度的阿德福韦酯可导致肾近曲小管线粒体功能失调，影响肾近曲小管的重吸收和分泌功能，严重时可致肾小管细胞坏死，临床上表现为肾脏近曲小管功能障碍，如低血磷、高尿磷、肾小管酸中毒、范可尼综合征，进而出现骨质疏松、骨软化。

研究显示，低剂量阿德福韦酯致低血磷性骨软化症的相关危险因素包括：(1)服药时间。文献报道以估测的肾小球滤过率(GFR)降低≥20%作为肾损害指标时，低剂量阿德福韦酯口服1、3、5年肾损害的发生率分别为2.6%、14.8%及34.7%[14]，当用药5年时，血磷<0.65 mmol/L的发生率为3%[15]。与文献报道一致，本组中用药史>3年者有3例。(2)老年患者。多因素分析显示高龄是阿德福韦酯肾损害的危险因素[14]。正如例2为老年患者，在使用阿德福韦酯3个月即出现血ALP的增高，提示出现肾损害。(3)遗传因素。文献报道一对父子在服用阿德福韦酯期间均出现低血磷、血肌酐增高，故遗传因素亦可能发挥作用[3]。(4)种族因素。鉴于当前有关低剂量阿德福韦酯致低血磷骨软化症的报道均来自亚裔人群，故推测亚裔人群亦是其危险因素之一[8]。(5)本组1例合并长期大量饮酒者在阿德福韦酯用药8个月即出现低血磷骨软化症，提示长期大量饮酒史可能增加发病。此外，合并糖尿病肾病可能增加了该病的风险[3]。

低剂量阿德福韦酯致低血磷性骨软化症的主要表现为足跟、胫前、腰背部负重痛，可有下肢关节疼痛，部分可因并发骨折而出现关节肿胀。目前临床上对上述改变尚缺乏认识，本组患者即曾被误诊。病例2早在服药3个月时即出现ALP的持续增高，而临床医师未予重视，未及时行血钙、磷及影像学等检查；服药44个月时患者出现骨痛，实验室检查显示已然存在中度低磷血症，却再次被忽视，致使患者病程长达2年才得以确诊。同样，病例1及病例3在出现骨痛后即有低血磷、高ALP，但同样未被重视。ALP的增高可先于血磷的降低和骨关节痛[9]，或与两者同时出现，故推测或许可通过监测ALP水平来早期发现该病。

一旦确诊阿德福韦酯致低血磷性骨软化症，应立即停药。并口服中性磷溶液、补钙及活性维生素D3。饮食方面，因牛奶中含磷丰富，每100 ml含磷量高达100 mg，故应嘱咐患者每日饮牛奶500 ml。文献报道，停药及补磷治疗后12～15周患者血磷正常，症状缓解[10，14]。本组患者4～16周血磷恢复正常，8～20周骨关节痛缓解，预后良好。

总之，低剂量阿德福韦酯可导致低血磷性骨软化症，甚至出现范可尼综合征。对长期服用阿德福韦酯者老年人、饮酒、合并慢性病者，用药期间应定期监测血磷、ALP、肾功能、尿常规，以尽早发现，及时停药，并补充中性磷治疗。

1Izzedine H，Hulot JS，Launay-Vacher V，et al.Renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B：two double-blind，randomized，placebo-controlled studies[J].Kidney Int，2004，66(3)：1153-1158.

2Lee HJ，Choi JW，Kim TN，et al.A case of severe hypophosphatemia related to adefovir dipivoxil treatment in a patient with liver cirrhosis related to hepatitis B virus[J].Korean J Hepatol，2008，14(3)：381-386.

3赵海芹，韩文梅.阿德福韦酯致肾损害2例[J].药物不良反应杂志，2010，12(3)：213-214.

4陈新征，李霞.阿德福韦酯致肾小管病2例[J].药物不良反应杂志，2011，13(1)：51-52.

5Wong T，Girgis CM，Ngu MC，et al.Hypophosphatemic osteomalacia after low-dose adefovir dipivoxil therapy for hepatitis B[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95(2)：479-480.

6Kwon SY，Ahn SY，Ko SY，et al.A case of osteomalacia related to adefovir in a patient with chronic hepatitis B[J].Korean J Gastroenterol，2010，56(2)：117-120.

7Girgis CM，Wong T，Ngu MC，et al.Hypophosphataemic osteomalacia in patients on adefovir dipivoxil[J].J Clin Gastroenterol，2011，45(5)：468-473.

8孙晓方，张化冰，李新萍，等.阿德福韦酯导致低血磷性骨软化症一例并文献复习[J].中华内科杂志，2011，50(9)：754-757.

9颜学兵，徐娟，周培培，等.阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎后多处骨痛、骨密度降低伴血清肌酐升高和血磷降低1例[J].中华肝脏病杂志，2011，19(5)：383-384.

10Kim DH，Sung DH，Min YK.Hypophosphatemic osteomalacia induced by low-dose adefovir therapy：focus on manifestations in the skeletal system and literature review[J].J Bone Miner Metab，2013，31(2)：240-246.

11王东，任安，叶山东.阿德福韦酯致Fanconi综合征一例[J].中华内科杂志，2011，50(11)：971.

12李玲，董光富，张晓，等.阿德福韦酯致Fanconi综合征和低磷性骨软化症并进行性肌无力1例[J].南方医科大学学报，2011，31(11)：1956.

13Jung YK，Yeon JE，Choi JH，et al.Fanconi′s syndrome associated with prolonged adefovir dipivoxil therapy in a hepatitis B virus patient[J].Gut Liver，2010，4(3)：389-393.

14Kim YJ，Cho HC，Sinn DH，et al.Frequency and risk factors of renal impairment during long-term adefovir dipivoxil treatment in chronic hepatitis B patients[J].J Gastroenterol Hepatol，2012，27(2)：306-312.

15Marcellin P，Chang TT，Lim SG，et al.Long-term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology，2008，48(3)：750-758.