活性维生素D联合厄贝沙坦治疗IgA肾病的疗效及其对T细胞亚群的影响：随机对照试验

叶 琨，彭小梅，韦俏宇，蓝 娇，龚智峰

如何积极有效地防治IgA肾病，延缓其进入肾衰竭期是当前全球肾脏病领域研究的热点课题之一。近年研究发现活性维生素D——1，25-二羟维生素D3〔1，25(OH)2D3〕除了有钙、磷调节作用外，还有免疫系统调节作用，可作为一种新型的免疫调节剂运用到多种免疫相关性疾病的治疗中。Fishbane等[1]研究表明，1，25(OH)2D3可以减少慢性肾脏病患者尿蛋白量，Szeto等[2]、Liu等[3]将其用于治疗IgA肾病的研究亦得出类似结论。1，25(OH)2D3能否作为IgA肾病治疗的新尝试？本研究为临床随机对照试验，观察1，25(OH)2D3治疗IgA肾病的疗效及安全性，并探讨其对T细胞亚群的影响。

1　资料与方法

1.1病例入选标准和排除标准入选标准：(1)经肾活检确诊的IgA肾病患者；年龄14～60岁，性别不限；(2)病理类型为轻度系膜增生型、局灶增生型或局灶增生硬化型；(3)尿蛋白为500～1 000 mg/24 h，肌酐清除率(Ccr)≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1；(4)未接受标准剂量和疗程的激素治疗或其他免疫抑制剂治疗，或已停止上述治疗3个月以上；(5)经伦理委员会批准，签署知情同意书。

排除标准：继发性肾小球肾炎；慢性肝脏疾病，肝功能异常；甲状旁腺功能亢进症；胃肠切除术后；长期腹泻；恶性肿瘤；充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗死、严重心脏瓣膜病；恶性高血压、高血压脑病；脑血管意外；酗酒或滥用药物；精神异常者。

1.2 一般资料选取2009—2010年我院肾内科收治的45例IgA肾病患者，均符合上述标准。其中男17例，女28例；年龄22～51岁，平均(33.6±8.2)岁；病程为1 d～12年。采用随机数字表将患者随机分为3组：厄贝沙坦组、活性维生素D组及联合治疗组，每组15例。治疗前3组患者的年龄、性别构成、血压及肾脏病理评分(系膜增生、肾小球硬化程度、肾小管病变、肾间质病变)间均有可比性(P>0.05，见表1)。

表1　3组患者治疗前临床及病理资料比较

注：*为χ2值

1.3治疗方法厄贝沙坦组：患者口服厄贝沙坦(安博维，杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产)150 mg/次，1次/d。活性维生素D组：患者口服骨化三醇胶丸(罗盖全，上海罗氏制药有限公司生产)0.25 μg/次，1次/d。联合治疗组：患者口服厄贝沙坦150 mg/次+骨化三醇胶丸0.25 μg/次，均1次/d。3组患者均给予低盐、低脂、优质蛋白饮食；另口服双嘧达莫150 mg/d；要求血压控制在120/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下，如单用厄贝沙坦仍未达标，加用二氢吡啶类钙拮抗剂、β-受体阻滞剂、利尿剂或α-受体阻滞剂控制血压，但不增加厄贝沙坦剂量或加用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。避免使用其他可能影响IgA肾病疗效的药物。

2　结果

2.1治疗前后实验室检查指标的变化治疗前3组患者尿蛋白、血肌酐、血钙水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后厄贝沙坦组、联合治疗组患者尿蛋白均较本组治疗前下降，且联合治疗组患者尿蛋白均低于厄贝沙坦组和活性维生素D组，差异有统计学意义(P<0.05，见图1)；治疗12周后3组患者血肌酐水平比较以及与本组治疗前血肌酐水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后联合治疗组患者血钙水平较本组治疗前升高(但未达到高钙血症的诊断标准)，差异有统计学意义(P<0.05)，但3组患者血钙水平比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。治疗过程中所有患者未出现明显不良反应。

表2　3组患者治疗前后尿蛋白、血肌酐、血钙水平比较

注：与厄贝沙坦组治疗后比较，*P<0.05；与活性维生素D组治疗后比较，△P<0.05

表3　3组患者治疗前后比较

图1注：与厄贝沙坦组治疗后比较，*P<0.05；与活性维生素D组治疗后比较，△P<0.05

图13组患者治疗前后尿蛋白的变化

Figure1Comparison of proteinuria in three groups before and after the treatment

图2注：与本组治疗前比较，*P<0.05

图4注：与本组治疗前比较，*P<0.05

3　讨论

IgA肾病是世界上最常见的肾小球肾炎，在我国占原发性肾小球肾炎的30%～40%。其机制尚未明确，目前认为免疫因素在其发生发展过程中起重要作用。临床上多主张在防治感染、膳食调节、控制血压、足量的ACEI或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物治疗基础上尿蛋白水平仍超过1 000 mg/24 h的患者，可给予糖皮质激素，必要时加用免疫抑制剂(如环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等)治疗[4]。众所周知，长期使用激素和免疫抑制剂可能诱发重症感染、骨质疏松、骨髓抑制等严重不良反应，于是学者们希望寻找到一种更安全、有效的免疫调节剂。

1，25(OH)2D3又称作活性维生素D，是体内最重要的维生素D活性代谢产物。临床常用于治疗骨质疏松、原发性和继发性甲状旁腺功能低下、VitD缺乏症和慢性透析患者的肾性骨病。国内外动物实验及基础研究证实，活性维生素D能通过调节T细胞增生及分泌细胞因子[5]、影响T细胞凋亡、调节抗原呈递细胞发挥免疫调节作用。因此，近年来活性维生素D已被归为类固醇类激素超家族中的一员，逐渐运用到系统性红斑狼疮[6]、类风湿性关节炎[7]等多种免疫相关性疾病的治疗中。另外，它还通过抗炎症反应[8]、抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)、抑制系膜细胞增殖和足细胞丢失[9]、阻止肾小球肥大、改善肾小球和肾小管间质纤维化等多种途径发挥对慢性肾脏病的保护作用，从而开始用于狼疮性肾炎、糖尿病肾病[10]、IgA肾病[2]等肾小球疾病的治疗中，但目前用于治疗IgA肾病的研究较少。

本研究为临床随机对照试验，发现厄贝沙坦联合活性维生素D治疗IgA肾病可有效降低患者的尿蛋白，其疗效优于单用厄贝沙坦及单用活性维生素D。推测其原因可能为：厄贝沙坦可减少肾小球内高压、高滤过，改善肾小球滤过膜通透性，保护足细胞、减少细胞外基质的蓄积；活性维生素D进一步发挥其免疫调节及抑制系膜细胞增殖、改善肾小球和肾小管间质纤维化等多种机制。活性维生素D与ARB在某些机制，如抗炎症反应、抑制系膜细胞增殖等方面具有协同作用。本研究发现单独使用活性维生素D治疗者治疗前后尿蛋白量间无明显差异，考虑可能与使用骨化三醇胶丸剂量较小、观察时间较短有关。

1Fishbane S，Chittineni H，Packman M，et al.Oral paricalcitol in the treatment of patients with CKD and proteinuria:a randomized trial[J].Am J Kidney Dis，2009，54(4)：647-652.

2Szeto CC，Chow KM，Kwan BC，et al.Oral calcitriol for the treatment of persistent proteinuria in immunoglobulin A nephropathy：an uncontrolled trial[J].Am J Kidney Dis，2008，51(5)：724-731.

3Liu LJ，Lv JC，Shi SF，et al.Oral calcitriol for reduction of proteinuria in patients with IgA nephropathy：a randomized controlled trial[J].Am J Kidney Dis，2012，59(1)：67-74.

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6Cutolo M，Otsa K.Review：vitamin D，immunity and lupus[J].Lupus，2008，17(1)：6-10.

7Laragione T，Shah A，Gulko PS.The vitamin D receptor regulates rheumatoid arthritis synovial fibroblastinvasion and morphology[J].Mol Med，2012，27(18)：194-200.

8Zhang Z，Yuan W，Sun L，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3 targeting of NF-kappaB suppresses high glucose-induced MCP-1 expression in mesangial cells[J].Kidney Int，2007，72(2)：193-201.

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