2002—2011年临床常见革兰阴性菌对氟喹诺酮类药物耐药趋势文献分析

吴小玲，章志红

喹诺酮类，尤其氟喹诺酮类药物是近二十余年来发展最为迅速的化学合成抗菌药。由于其具有抗菌谱广、抗菌活性高、半衰期长、血药浓度高、组织分布广等优点，所以成为当今临床上最常用的抗菌药物之一，广泛用于泌尿生殖系统、呼吸系统、消化系统感染性疾病的治疗。但是由于自上世纪80年代末和90年代初以来该类药物的过度临床应用，耐药菌不断出现。文献报道了耐药菌对氟喹诺酮类药物的耐药机制主要为：拓扑异构酶变异、质粒中的喹诺酮类耐药基因qnr介导、氨基糖苷修饰酶基因aac(6′)-Ib-cr介导和外排泵机制介导[1-3]。近十年来，对氟喹诺酮类耐药性的报道虽见诸多，但对耐氟喹诺酮类的革兰阴性菌的耐药趋势缺乏一个全面了解，而了解氟喹诺酮类的耐药性现状及趋势对指导合理使用氟喹诺酮类药物具有重要意义。为此，本研究检索了国内公开发表的2002—2011年关于细菌耐药性监测的全部文献，对文献中的氟喹诺酮类药物的耐药率按照不同年份、不同地区、不同年龄段和不同细菌种类进行归类、计算和分析，以期较为全面地了解革兰阴性菌对氟喹诺酮类的耐药趋势。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“细菌耐药监测”、“细菌耐药性”为关键词检索中国期刊全文数据库(CNKI)中标题含有年份2002—2011年细菌耐药监测的全部文献。

1.2 文献筛选

1.2.1 文献纳入标准 文献纳入须满足以下条件：来自全国细菌耐药监测网发表于核心期刊的文献；中国细菌耐药监测研究组或抗生素专业委员会成员发表的耐药监测文献。对于重复报道的数据只取其中的一篇文献，优选数据全面的文献。

1.2.2 文献剔除标准 文献如存在下列情况则予以剔除：只针对革兰阴性菌中的某一种属细菌的耐药性监测；单个三级甲等以下级别医院的耐药监测；只针对专科医院的耐药监测；监测方法、技术标准、质控体系、软件系统不符合国家细菌耐药监测标准；革兰阴性菌菌株数<1 000株；非核心期刊发表的文献。

1.3 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，各年份耐药率的趋势检验采用等级相关分析，不同地区耐药率的比较采用方差分析，两种人群的耐药率比较用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选概况 共检索到相关文献2 319篇，剔除不符合条件的文献，共筛选到文献96篇，其中2002年细菌耐药监测报道的文献有6篇，2003—2011年分别有5篇、6篇、5篇、13篇、6篇、11篇、16篇、21篇和7篇。

2.2 不同年份细菌耐药率的变化 环丙沙星和左氧氟沙星是氟喹诺酮类药物最常用的药物之一，国内细菌耐药监测机构均把这两种药作为氟喹诺酮类的代表药。大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物的耐药率从2002的(49.9±13.9)%上升到2011年的(65.1±3.3)%，增幅为14.6%；其中2002—2009年大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物的耐药率呈上升趋势(r=0.430,P=0.001)，之后呈走平趋势。2002—2011年鲍曼不动杆菌的耐药率增幅为31.3%，呈上升趋势(r=0.480,P=0.000)；而肺炎克雷伯菌(r=-0.183,P=0.046)、铜绿假单胞菌(r=-0.270，P=0.003)的耐药率呈下降趋势。但肺炎克雷伯菌的耐药率在2002—2005年处于上升阶段，耐药率增幅为15.8%，之后下行；铜绿假单胞菌的耐药率在2002—2007年处于上升阶段，耐药率增幅为13.1%，之后下行。见表1。

表1 常见革兰阴性菌对氟喹诺酮类药物的耐药率

2.3 不同地区细菌耐药率的比较 五地区大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率均>60%，鲍曼不动杆菌对其的耐药率为60%左右。各地区铜绿假单胞菌的耐药率间差异有统计学意义(F=7.971，P=0.001)，西南地区与其他地区的耐药率间差异均有统计学意义(P<0.05)；各地区其他三种革兰阴性菌的耐药率间差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

Table2 Drug resistance rates of gram-negative bacteria to ciprofloxacin in different regions

地区大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌东北67 4±6 030 7±6 322 1±3 960 1±15 2华东69 0±5 931 7±7 624 6±5 062 8±2 9中南68 2±5 333 0±2 227 0±4 862 3±3 9西南63 6±3 527 8±11 040 7±7 963 0±12 2西北69 9±6 029 6±5 320 7±7 664 6±7 3合计67 5±5 428 1±8 327 4±9 562 7±8 8

2.4 儿童细菌耐药率的变化 2002—2010年儿童大肠埃希菌(r=0.129,P=0.042)、鲍曼不动杆菌(r=0.189,P=0.025)的耐药率呈上升趋势，而肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌的耐药率上升趋势无统计学意义(P>0.05)，见图1。儿童革兰阴性菌的耐药率与成人相比，差异均有统计学意义(P<0.05，见表3)。

图1 儿童2002—2010年常见革兰阴性菌对环丙沙星的耐药率变化

Figure1 The change of drug resistance rates of gram-negative bacilli to ciprofloxacin in children from 2002 to 2010

Table3 Comparison of drug resistance rates of gram-negative bacteria to fluoroquinolone between children and adults

分组大肠埃希菌肺炎克雷伯菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌儿童33 2±8 012 9±4 6 6 1±5 1 21 6±12 4成人65 6±6 430 2±9 028 9±9 058 7±11 9t值11 9374 6746 1377 423P值 0 000 0 0000 0000 000

3 讨论

革兰阴性菌是临床分离率高、在临床感染中最常见的重要病原体，对常用抗菌药物的耐药性近年来不断上升。全国细菌耐药监测报道显示,革兰阴性菌分离率为71.2%，其中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和不动杆菌分别列前四位[4]，因此，课题组把该四种病原体作为革兰阴性菌的代表对氟喹诺酮类药物的耐药进行调查。本次国内文献调查显示，2002—2011年革兰阴性菌对氟喹诺酮类药物的耐药总体呈上升趋势：大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物的耐药率从2002年的(49.9±13.9)%到2011年的(65.1±3.3)%，耐药率增幅为14.6%，且10年间耐药率保持高位，耐药状况严重；虽然趋势分析显示了肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌的耐药率有下降趋势，但肺炎克雷伯菌的耐药率在2002—2005年、铜绿假单胞菌的耐药率在2002—2007年先是逐年上升的，增幅分别为15.8%、13.1%，然后缓慢下行，到2011年时，与2002年相比耐药率无明显增加；而鲍曼不动杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药状况不容乐观，其对氟喹诺酮类药物的耐药率从2002年的(33.1±9.7)%一直逐年攀升到2011年的(64.4±6.2)%，增幅为31.3%，耐药进展迅速。

2006—2011年五地区细菌耐药率分析显示，大肠埃希菌对环丙沙星的耐药率各地区无差异，但在高位(>60.0%)徘徊，大肠埃希菌对氟喹诺酮类药物的高耐药率应引起临床高度关注。大肠埃希菌是尿路感染、生殖道感染和腹腔感染等的主要病原体，鉴于该菌对氟喹诺酮类药物的高耐药率，所以提出针对上述感染病治疗时宜参考细菌药敏结果选用氟喹诺酮类药物。各地区鲍曼不动杆菌鲍对环丙沙星的耐药率也无差异，但各地耐药率均在60.0%左右，耐药状况令人担忧。鲍曼不动杆菌是临床常见的条件致病菌，近年来已成为医院感染和危重患者及老年患者的主要病原体之一,其感染部位最常见于下呼吸道[5]，故建议经验治疗鲍曼不动杆菌感染不选用氟喹诺酮类药物。

本研究显示儿童2002—2010年大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌的耐药率呈上升趋势，肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌的耐药率则无明显上升。儿童革兰阴性菌对环丙沙星的耐药率低于成人，这可能与临床上喹诺酮类药物较少用于骨骼系统未发育完全的儿童有关。

总之，2002—2011年我国临床分离革兰阴性菌对氟喹诺酮类药物的耐药率总体呈上升趋势，2002—2006年耐药率上升速度较快，2007年后有所放缓。这可能是与国家政府高度重视、加强监测和监管有关。为控制细菌耐药性的蔓延，以下几点注意事项[6]供临床使用氟喹诺酮类药物参考：(1)对于肠杆菌科细菌引起的感染性疾病如泌尿生殖系感染、呼吸道感染、腹腔感染、感染性腹泻，应参照细菌药敏结果选用氟喹诺酮类药物；(2)不用于病原尚未明确的化脓性脑膜炎的初始经验治疗；(3)不宜作为涉及肠道或泌尿道手术的围手术期常规预防用药；(4)成年人伤寒可首选氟喹诺酮类药物作为经验治疗。

1 王明贵.喹诺酮类抗菌药的耐药性及质粒介导耐药机制[J].中华医学杂志，2006，86(9):645-647.

2 Robicsek A,Strahilevitz J,Jacoby GA,et al.Fluoroquinolone-modifying enzyme:A new adaptation of a common aminoglycoside acetyltransferase[J].Nature Med,2006,12(1):83-88.

3 Seeger MA,Diederichs K,Eicher T,et al.The AcrB efflux pump:Conformational cycling and peristalsis lead to multidrug resistance[J].Curr Drug Targets,2008,9(9):729-749.

4 肖永红，沈萍，魏泽庆，等.Mohnarin 2011年度全国细菌耐药监测[J].中华医院感染学杂志,2012，22(22):4946-4952.

5 董叶青，董春富，吴国华，等.2007—2009年鲍氏不动杆菌临床分布及耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2011,21(2):361-363.

6 专家共识编写组.喹诺酮类抗菌药在感染病治疗中的适应证及其合理应用:专家共识[J].中国感染与化疗杂志,2009，9(2):81-88.