不明原因发热患者中肺外结核与病毒感染的临床特征分析

田 耕，王焕玲，王 晶

不明原因发热(fever of unkown origin，FUO)是内科的疑难疾病之一，国内外对FUO的病因研究发现，感染性疾病是其主要病因，而感染性疾病中肺外结核及病毒的感染约占30%[1-4]。本研究拟通过临床病例的回顾性研究，阐明在FUO患者中肺外结核及病毒感染的临床特点，为该疾病的诊疗提供思路和帮助。

1　对象与方法

1.1研究对象为2009年1月1日—2011年6月31 日因FUO入院、诊断困难且最终确诊为结核(肺外结核组)和病毒感染(病毒感染组)的成年患者。HIV确证试验阳性患者不在该研究范围。

1.2FU0诊断标准发热超过3周，最高体温达38.3 ℃以上，住院1周以上并且经过常规检查，包括血常规、肝肾功能、尿常规、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、寄生虫全套、腺苷脱氨酶(adenosine deaminase,ADA)、肿瘤标志物等实验室检查和CT、B超、MRI等传统影像学检查，部分患者还接受了纤支镜、肠镜、细胞穿刺学等检查，但仍未能明确发热原因。

1.3结核确诊依据病原学确诊：血、痰或组织培养有结核分枝杆菌生长；病理学确诊：组织病理检查发现抗酸染色阳性杆菌或有上皮样肉芽肿等典型的结核感染证据；临床确诊：临床表现符合结核，经过诊断性抗结核药物联合治疗病情明显好转，并随访6个月以上。

1.4病毒感染诊断依据病原学诊断：血液、痰或组织培养存在病毒感染的DNA或RNA或特异性的抗体阳性。临床诊断：临床排除细菌、寄生虫等感染，临床符合病毒感染，对症治疗病情明显好转，并随访6个月以上。

1.5临床观察指标两组患者的一般状况、性别构成、年龄、病程，入院首次检测的外周血白细胞水平(white blood cells,WBC)、ESR、CRP、ADA、乳酸脱氢酶(lactic acid dehydrogenase,LDH)、补体C3(complement,C3)及降钙素原(procalcitonin,PCT)水平；采用酶联免疫斑点法(enzyme linked immunospot assay，ELISPOT)进行γ-干扰素释放试验及检测患者外周血T细胞亚群水平。

2　结果

2.1患者的一般状况以FUO入院，确诊肺外结核患者共35例，其中男15例，女20例；年龄最大74岁，最小22岁。平均年龄50.69岁。病程25天～30年。病毒感染患者25例，男12例，女13例，年龄最大68岁，最小17岁，平均年龄38.88岁，病程2周～半年。

2.2患者的临床特征

2.2.1各组性别、年龄、病程的构成肺外结核组与病毒感染组患者性别及年龄构成差异无统计学意义(P>0.05)，但病毒感染组病程多不超过8周，差异有统计学意义(P=0.046，见表1)。

表1两组性别、年龄和病程的比较〔%(n/N)〕

Table1Comparison of gender、age and the course of the diseases between two groups

组别例数性别(男)年龄(老年人)病程(<8周)肺外结核组3542.9(15/35)25.7(9/35)60.0(21/35)病毒感染组2548.0(12/25)16.6(4/25)88.6(22/25)χ2值0.1560.8114.000P值0.6930.3680.046

2.2.2实验室主要检查结果肺外结核组和病毒感染组患者外周血常规炎症指标ESR、CRP、PCT和补体C3差异无统计学意义(P>0.05)。但外周血WBC水平两组比较差异有统计学意义(P=0.014)；病毒感染组患者外周血ADA和LDH水平与肺外结核组患者比较差异有统计学意义(P值分别为0.005、0.002，见表2)。

2.2.3γ-干扰素释放试验结果肺外结核组患者γ-干扰素释放试验结果阳性21例，阳性率75.0%(21/28)；而病毒感染组阳性2例，阳性率14.3%(2/14)，两组患者阳性率差异有统计学意义(χ2=13.888，P=0.000)。

2.2.4淋巴细胞亚群计数比较肺外结核组与病毒感染组患者淋巴细胞亚群(包括B细胞、NK细胞、CD4+和CD8+)水平差异无统计学意义(P>0.05，见表3)；但CD4+/CD8+倒置(CD4+/CD8+参考值：0.95～2.13)率肺外结核组为28.6%(4/14)，病毒感染组为63.2%(12/19)，差异有统计学意义(χ2=3.860，P=0.049)。

表2　两组患者实验室检查主要结果

注：WBC=白细胞，ESR=红细胞沉降率，CRP=C-反应蛋白，ADA=腺苷脱氨酶，LDH=乳酸脱氢酶，C3=补体C3，PCT=降钙素原

Table3Comparision of lymphocyte subsets between two groups

组别例数B细胞NK细胞CD4+CD8+肺外结核组35133±99209±125578±252410±238病毒感染组25132±92189±163524±263697±816t值0.0210.3900.590-1.271P值0.9840.6990.560 0.214

3　讨论

不明原因的发热病因复杂，无简便、特异的检测手段，因此给临床该疾病的诊断带来了很多困难，但从本研究对FUO患者的临床资料研究中发现，肺外结核与病毒感染存在其自身的一些临床特征，这些临床特征可能为该疾病的诊疗提供帮助。本研究中肺外结核与病毒感染患者的性别和年龄构成无差别，提示两类疾病在成人各类人群中均可发生，但肺外结核与病毒感染的病程则存在差异，病毒感染患者的病程多不超过8周，提示多数病毒感染的自限性，与国内外的一些研究结果一致，但少数病毒则可能存在慢性化的风险[5-6]。

实验室的检测结果发现病毒感染患者中外周血WBC的水平较肺外结核患者的水平低，而ADA、LDH水平则较肺外结核高，且存在差异，而常规的炎性指标如ESR、CRP和PCT则无差异。病毒感染后出现外周血WBC的下降，可能与病毒对骨髓的抑制有关。ADA是一种与免疫有关的酶，广泛分布于人体的各种组织和细胞，其中T细胞和红细胞的含量最高，在临床上常与其他指标共同检测来鉴别结核的感染[7]。本研究发现病毒感染患者ADA水平较肺外结核患者高，提示病毒感染后诱发的T细胞的增值、分化可能较肺外结核感染更剧烈。LDH是糖酵解中的重要酶，以肾脏、心肌和骨骼肌的含量最高，其次是肝、脾、胰腺、红细胞等，上述组织的损伤可致LDH释放入血，引起LDH的升高。国外的研究发现LDH可作为病毒致上呼吸道感染后鼻咽部损伤的重要指标；在H1N1感染的临床特征研究中也发现LDH不仅是病毒感染的指标，而且其水平的高低与患者的疾病严重程度密切相关[8-9]。因此，LDH可作为鉴别肺外结核与病毒感染的临床指标之一。

实验室检测的常规炎症指标如ESR、CRP及PCT在鉴别肺外结核与病毒感染时意义并不大。FUO的患者病程较长，无论肺外结核还是病毒感染，机体均经历炎症的过程，因此ESR和CRP水平很难鉴别。PCT是近年来判断细菌感染的重要指标，多用来判断脓毒血症、急性胰腺炎等急性细菌感染，对于病毒感染及肺外结核的感染PCT多不升高或升高水平较低[10-11]，因此PCT在鉴别肺外结核与病毒感染时作用不大。

γ-干扰素释放试验是用ELISPOT检测人外周抗凝全血中结核特异抗原刺激活化的效应T细胞，是用于辅助诊断结核病的重要方法之一。本研究发现该检测方法是鉴别肺外结核与病毒感染的重要方法之一，目前在国内外已广泛使用，但对于活动性结核与潜伏结核的鉴别仍存在局限，需临床医生结合患者的其他临床资料综合判断[12-13]。

结核感染及病毒的感染均由细胞免疫参与，本研究发现病毒感染的患者出现CD8+细胞的增值，从而出现CD4+/CD8+倒置。国内外的研究也发现在急性病毒感染时出现CD8+细胞的大量增值[14]，因此T细胞亚群的检测对判断肺外结核与病毒感染是有益的。

总之，FUO患者中，肺外结核与病毒感染患者的病情复杂，临床表现多种多样，但肺外结核感染和病毒感染在病程、部分实验室检测指标如ADA、LDH及T细胞亚群等存在差异，而这些差异可能会对FUO疾病中这两类感染性疾病的诊疗提供依据。当然，由于本研究的病例数量较少，可能存在一定的局限性。但依据患者的详尽的病史、体征及特异性的检查，多数FUO患者仍可明确诊断。

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