特定穴体针配合耳揿针缓解胰腺癌疼痛和抑郁的临床疗效研究

朱元颖，张丽华，潘晓芳

胰腺癌患者五年存活率小于5%的状况在近几十年内没有改变，发现时大多数已属晚期，只有不到五分之一的患者有手术机会[1-2]。新的治疗模式重视患者生活质量的提高，疼痛和抑郁症状与胰腺癌患者生活质量具有高度相关性[3-4]。根据中医理论，针刺具有止痛和疏肝解郁的作用，而临床中常使用抗抑郁药物治疗顽固性神经性疼痛[3]，针刺能否通过缓解胰腺癌患者的抑郁水平从而缓解胰腺癌的疼痛值得探讨。本课题组根据中医经络理论，观察使用特定穴体针联合耳揿针治疗胰腺癌疼痛的疗效，从缓解抑郁水平方面探讨其可能的作用机制。

1　对象与方法

1.1研究对象2009年10月—2010年5月纳入符合标准的上海复旦大学附属肿瘤医院中医科的住院患者,均经过临床医生和患者的许可。纳入标准：(1)患者须符合胰腺癌临床或(和)病理学诊断标准；(2)疼痛11点数字评分法(the 11-point numerical rating scale，NRS-11)评分≥3分；(3)年龄≥18岁；(4)常规药物止痛治疗≥3 d；(5)患者的依从性和地理位置满足随访的需要。排除标准：(1)具有智力缺陷或者意识障碍影响生活质量评估者；(2)有精神分裂症(schizophrenia)或强迫性神经失调病史(obsessive-compulsive disorder)等精神障碍者；(3)有精神药物滥用史者；(4)怀孕或者哺乳期者；(5)外耳或者针刺穴位周围皮肤有明显炎症或病变者；(6)1周内接受过针刺治疗者。

1.2诊断标准

1.2.1临床诊断(1)伴或者不伴下列临床症状：难以解释的消化不良、恶心、脂肪泻、难以解释的体质量减轻(超过正常体质量的10%)；不明原因的上腹部痛或腰背痛；阻塞性黄疸；抑郁(需经课题组讨论确定)；(2)伴或不伴有血清肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、糖链抗原19-9(CA19-9)和糖链抗原CA242(CA242)的升高；(3)腹部影像学检查或者手术探查发现胰腺肿瘤。

1.2.2病理诊断经组织病理学或细胞学检查证实为上皮来源恶性肿瘤。胰腺癌分期标准根据国际抗癌联盟(UICC)和美国肿瘤联合委员会(AJCC)于2002年公布的第6版TNM分期系统。

1.3试验中止标准(1)受试者因惧怕针刺或者其他原因自愿退出或拒绝治疗；(2)外耳出现明显炎症或病变；(3)出现晕针等不良反应经解释后患者仍无法接受治疗者；(4)出现严重不良事件。

1.4样本例数的估算设α为0.05，β为0.1，P0：对照组疼痛控制率约60%[4]；P1：耳针组疼痛控制率约94%[5]；P=(P1+P0)/2×100%=(60%+94%)/2×100%=77%；n=(Uα+Uβ)2×2P×(1-P)/(P1-P0)2=(1.65+1.28)2×2×77%×(1-77%)/(94%-60%)2=26。即每组需要26例，两组共计52例，加上20%退出病例(约10例)，最后估算试验的样本量为62例，每组各需至少31例。

1.5治疗方法

1.5.1基本治疗方案两组患者由主管医生根据全面的疼痛评估后行最佳药物止痛治疗和支持治疗。患者根据临床医生安排接受常规抗肿瘤治疗。针刺组接受1周5次的针刺治疗，由1名有经验的中医主治医师执行；药物组仅接受最佳药物止痛治疗。

1.5.2针刺组针灸方案(1)选穴：耳揿针：神门、交感、胰胆、阿是；体针：胰俞、三焦俞、足三里、阳陵泉。耳揿针为单侧取穴，3 d后更换至对侧耳穴；体针为双侧取穴。(2)取穴：按照高等院校《针灸学》教材所描述的方法取穴。手法：耳穴用华佗牌揿针，先用探棒寻找穴位敏感点，接着将患者局部皮肤用碘酊严格消毒，迅速压针。体穴选用华佗牌1.5寸针灸针，单手快速将针尖浅刺入皮肤，再缓慢进针，得气后，平补平泻捻转行手法约5 s，行针20 min。1 次/d，1周内针刺5次，周末休息。

1.6疗效评价于治疗1周后对患者进行疗效评价。主要评价指标为NRS-11评分；次要评价指标为汉密尔顿抑郁量表-6(Hamilton-6，HAMD-6)评分。疼痛疗效标准如下：无效：治疗后NRS-11评分改善≤20%；有效：治疗后NRS-11评分改善21%～40%；显效：治疗后NRS-11评分改善41%～60%；痊愈：治疗后NRS-11评分改善60%以上。

1.7不良反应和不良事件处理办法轻度不良反应如疼痛、少量出血等不做特殊处理。晕针患者经解释和处理后可以继续治疗；严重不良事件如气胸、断针及严重晕针等，停止试验，请相关科室协助诊治；不良反应和事件均由研究者详细记录内容，包括发生时间、持续时间、严重程度、处理方法和结局。

1.8统计学方法采用SPSS 17.0统计软件。正态性分布使用Shapiro-Wilk正态性检验。组间比较采用t检验、χ2检验、秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

共有68例胰腺癌患者符合入组条件，经过临床医生和患者的许可，31人(45.6%)在接受最佳药物止痛治疗同时接受了特定穴体针配合耳揿针缓解疼痛治疗，其中有3人退出试验，原因分别是诊断更改、经济困难和惧怕针刺。其余37人仅接受最佳药物止痛治疗。

2.1一般资料两组的年龄、性别、肿瘤部位、疾病的分期、病程、确诊方法、疼痛持续类型、疼痛强度、抑郁水平、入组前是否化疗的差异无统计学意义(P>0.05)。患者入组前是否接受放疗的差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

表1　两组一般资料的比较

注:*为Z值，△为t值，余检验统计量值为χ2值；NRS-11=疼痛11点数字评分法，HAMD-6=汉密尔顿-6抑郁量表

2.2临床疗效比较

2.2.1NRS-11评分比较两组NRS-11评分治疗前后比较差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.2.2两组疼痛疗效的比较两组疼痛疗效经Ridit分析差异无统计学意义(u=0.89，P>0.05，见表3)。

Table2Comparison of NRS-11 between two groups before and after treatment

组别例数治疗前治疗后药物组375.32±1.973.46±1.33针刺组285.86±1.803.46±1.82t值-1.119-0.012P值 0.267 0.990

2.2.3两组治疗前后抑郁水平的比较两组患者治疗前HAMD-6总分及子条目比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组HAMD-6总分及子条目比较差异亦无统计学意义(P>0.05，见表4)。

表3　两组疼痛疗效比较

表4　两组治疗前后抑郁水平的比较分)

3　讨论

参照世界卫生组织推荐的三阶梯药物疗法不能完全缓解胰腺癌疼痛，随着剂量的增加患者出现便秘、恶心呕吐和过度镇静等难以耐受的不良反应，进一步加速了患者的体质消耗，限制了止痛剂的使用。这可能与胰腺癌疼痛伴有神经病理性损伤、神经中枢的敏化以及涉及多条信号通路有关[6]。有研究认为腹腔神经丛松解术(neurolytic celiac plexus block，NCPB)可用于治疗晚期胰腺癌疼痛[5]，但有学者提出质疑，认为腹腔神经丛松解术或者内脏神经切除术(splanchnicectomy)既不能比阿片药物更好的缓解疼痛，也不能减少阿片药物的用量[7]，因此临床上需要寻找更加有效的缓解胰腺癌疼痛的治疗方法。德国的一项临床试验证实，针刺可以有效的缓解膝和胯关节炎引起的疼痛[8]。Alimi等[9]发现耳针能够有效地治疗神经病理性癌痛。既往研究提示，针刺可通过上调额叶皮质5-羟色胺1A受体及抑制脑源性神经营养因子的表达对中风后的抑郁起到治疗作用[10]。然而一项Meta分析指出，大多数针刺抗抑郁治疗的临床试验具有较大的偏倚[11]。

中医论著《黄帝内经·刺腰痛》中详细提到了各种腰痛的症状和针刺治疗方法，腰痛患者伴有的精神症状同现代医学的抑郁症状很相似，如“阳明令人腰痛，不可以顾，顾如有见者，善悲，刺阳明于前三痏”，“厥阴之脉，令人腰痛，腰中如张弓弩弦；刺厥阴之脉，在踵鱼腹之外，循之累累然，乃刺之，其病令人善言，默默然不慧，刺之三痏”。之后《肘后歌》和《针灸大成》中也提到胁痛和腰痛的针刺方法。

既往研究表明，针刺通过人工激活的方式获得对人体有益的自然生物调节作用，促使机体释放内源性阿片类物质和脑垂体后叶素，提高下丘脑和脑干水平的β内啡肽含量，抑制背根神经节辣椒素受体的表达；并且影响交感神经系统，引起靶器官功能的改变；也能够刺激外周感受器释放神经递质和激素[12-17]。有研究结果显示针灸可以有效地缓解抑郁，可能提高患者的痛阈，但目前仍需要进一步的研究[12-17]。耳穴疗法用于止痛和镇静有较好的效果[18-21]，可以用于治疗难治性神经病性癌痛。本试验中体针特定穴为胰俞、三焦俞、足三里和阳陵泉，为消化系统疾病常用的止痛和调节情绪的要穴。耳穴神门可调节大脑皮质的兴奋与抑制，为镇静止痛首选要穴；交感和胰胆可缓解内脏痛。

最初试验设计为随机单盲临床试验，但大多数患者拒绝被随机分组。由于病例纳入困难，本课题组查阅了相关文献：德国的一项针刺缓解疼痛的大型临床试验(3 633例)中也提到多数患者希望直接使用针刺治疗而非被随机分组的问题，试验结论是针刺可以用于缓解疼痛，且非随机分组针刺治疗疼痛和随机分组的试验结果同样可信；并据此将针刺纳入了胯与膝关节炎的医疗保险项目[8]。根据上述试验结论，同时考虑以下两个因素：胰腺癌患者生存时间短、生活质量低，患者被随机分组后接受假针干预不符合医学伦理；假针无行针手法和得气感易于被熟悉针灸的中国人辨别导致设盲失效，因此本研究将研究方案更改为前瞻性非随机对照临床试验，对照组为空白对照而不使用假针。虽然我们的针刺治疗胰腺癌疼痛的临床试验没有随机分组，但是主要基线水平无差异。28例接受针灸治疗的患者，有26例认为针刺确实缓解了疼痛的程度或者持续时间，但临床试验统计结果同预期的假设不一致，短期针刺在缓解疼痛、总体疗效评估、改善抑郁方面同单纯药物治疗组没有明显差别。

目前的研究还不能表明针刺不能够缓解胰腺癌的疼痛。进一步的临床研究为可以早期干预并延长干预时间，配合个体化的针刺治疗方案；疼痛的持续时间可作为评价的指标之一。

1邢荣春，郑军，刘伟，等.胰腺癌肿瘤标志物的研究新进展[J].中国全科医学，2012，15(4)：1308.

2刘剑.CT与MRI增强扫描在原发性胰腺癌诊断中的应用价值[J].实用心脑肺血管病杂志，2010，18(8)：1138.

3Collins SL，Moore RA，McQuay HJ，et al.Antidepressants and anticonvulsants for diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia：A quantitative systematic review[J].J Pain Symptom Manage，2000，20(6)：449-458.

4孙华.耳针治疗疼痛性疾病的临床观察[J].中国针灸，1999，19(4)：25-26.

5Wong GY，Schroeder DR，Carns PE，et al.Effect of neurolytic celiac plexus block on pain relief，quality of life，and survival in patients with unresectable pancreatic cancer：A randomized controlled trial[J].JAMA，2004，291(9)：1092-1099.

6Koide N，Yamada T，Shibata R，et al.Establishment of perineural invasion models and analysis of gene expression revealed an invariant chain(CD74) as a possible molecule involved in perineural invasion in pancreatic cancer[J].Clin Cancer Res，2006，12(8)：2419-2426.

7Johnson CD，Berry DP，Harris S，et al.An open randomized comparison of clinical effectiveness of protocol-driven opioid analgesia，celiac plexus block or thoracoscopic splanchnicectomy for pain management in patients with pancreatic and other abdominal malignancies[J].Pancreatology，2009，9(6)：755-763.

8Witt CM，Jena S，Brinkhaus B，et al.Acupuncture in patients with osteoarthritis of the knee or hip：A randomized，controlled trial with an additional nonrandomized arm[J].Arthritis Rheum，2006，54(11)：3485-3493.

9Alimi D，Rubino C，Pichard-Leandri E，et al.Analgesic effect of auricular acupuncture for cancer pain：A randomized，blinded，controlled trial[J].J Clin Oncol，2003，21(22)：4120-4126.

10张淼.耳压配合针刺治疗中风后肝肾阴虚型抑郁临床观察[J].上海针灸杂志，2011，30(2)：90-92.

11Smith CA，Hay PP，Macpherson H.Acupuncture for depression[J].Cochrane Database Syst Rev，2010，20(1)：4046.

12Han JS.Acupuncture：Neuropeptide release produced by electrical stimulation of different frequencies[J].Trends Neurosci，2003，26(1)：17-22.

13包于忠，徐国珥，许庆华，等.浮针疗法治疗局部性疼痛患者的临床观察[J].中国全科医学，2011，14(3)：1023.

14程肖蕊，程凯.国外针灸治病作用机制研究概况[J].中国针灸，2008，28(6)：463-467.

15Lee H，Lee J，Lee E，et al.Substance P and beta endorphin mediate electroacupuncture induced analgesic activity in mouse cancer pain model[J].Acupunct Electrother Res，2009，34(1-2)：27-40.

16王素芬，王琼秀，李小玲，等.电针与认知行为治疗持续性躯体形式疼痛障碍的临床研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2010，18(7)：893.

17于生元，王振金.天容穴治疗偏头痛对血浆β-内啡肽的影响[J].中国疼痛医学杂志，1997，3(4)：193-195.

18Alimi，David，Rubino C，et al.Analgesic effect of auricular acupuncture for cancer pain：A randomized，blinded，controlled trial[J].J Clin Oncol，2003，21(22)：4120-4126.

19胥丽.耳穴神门，交感，皮质下在痛症中的运用[J].贵阳中医学院学报，1996，18(4)：33-34.

20刘长君，王金道，赵美玉.耳针加穴位注射治疗癌性疼痛[J].中国临床康复，2004，8(11)：2118.

21孙华.耳针治疗疼痛性疾病的临床观察[J].中国针灸，1999，19(4)：217-218.