家族性限制型心肌病临床特点分析

吴炜，张抒扬，严晓伟，范中杰，陈未，杨明，阮燕萍

家族性限制型心肌病临床特点分析

吴炜，张抒扬，严晓伟，范中杰，陈未，杨明，阮燕萍

目的：探讨家族性限制型心肌病（RCM）的临床特点、诊断思路和遗传方式。

限制型心肌病；家族性；舒张功能；猝死

(Chinese Circulation Journal, 2013,28:203.)

限 制 型 心 肌 病（Restrictive Cardiomyopathy，RCM）是由于心室壁僵硬使得心腔充盈压升高而导致舒张功能异常的一种心肌病。原发性 RCM 通常与基因异常有关，可家族性发病，国内仅有极少数的家族性 RCM 发病的报道[1]。本文报道了两个家系共 15 例 RCM 患者，通过对其家族发病特点、心电图和超声心动图影像的分析，探讨家族性 RCM 的遗传特点和临床特点。

1 病例资料

家系一：患者（Ⅱ 4）男性，50 岁，因“间断胸闷憋气 5 年，加重 5 个月”入院。患者自 2007 年开始出现劳累后胸闷、憋气。2011-11 起活动耐量进行性下降，正常步行不到50米、上1层楼即感胸闷、憋气。外院心电图提示心房颤动，冠状动脉造影提示冠状动脉正常。2012-02 患者突发右侧肢体麻木，诊断为“脑栓塞”，未抗凝。询问患者家族史时发现家族中多人发生猝死或目前罹患类似心脏疾病，遂进行家族成员筛查并绘制家系图（图1）。如图1 所示，患者为先证者（Ⅱ 4），其父亲（I1）在 37 岁晨起跑步时猝死，其子Ⅲ 10 在 17 岁提水浇园时猝死，其姐（Ⅱ 1）在 59 岁临睡前猝死，其妹（Ⅱ5）曾诊断为心肌病，37岁时治疗无效因心力衰竭死亡。另外Ⅲ3亦于青年时跑步过程中猝死。Ⅲ1为36岁女性，心电图类似于Ⅱ4，曾经行冠状动脉造影显示正常，超声心动图与Ⅱ4极为类似，双心房增大，左心室限制性舒张功能障碍。Ⅲ4为27岁女性，我院筛查发现其心电图类似于Ⅱ4，超声心动图示舒张功能障碍。Ⅲ12在外院诊断心肌病。

图1 限制型心肌病家系一图谱

患者（Ⅱ4）入院查体：血压 100/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率 58 次 /分，心律绝对不齐，各瓣膜未闻及病理性杂音。心电图示：心房颤动，II、III、AVF 以及 V3～6导联 ST 段下斜型压低 0.2～0.3 mV，T 波倒置。超声心动图：左心房前后径 49 mm，上 下径 76 mm， 左右径 50 mm， 右心房 上下径 67 mm，左右径 47 mm，左心室舒张末内径 49 mm，室间隔与左心室后壁厚度均为 9 mm，左心室射血分数（LVEF）40%，组织多普勒示限制性舒张功能障碍，下腔静脉增宽，吸气变化率小于 50%，少量心包积液（图2A、2B），考虑RCM。完善继发性RCM的检查：血嗜酸细胞计数正常，免疫固定电泳（—），血轻链和尿轻链正常水平，血清血管紧张素转换酶水平正常，血清铁、铁蛋白和转铁蛋白饱和度正常，排除嗜酸粒细胞增多性心肌病、淀粉样变性、血色病和结节病。患者入院后予以华法林抗凝，1周后突发左侧肢体偏瘫，肌力0级，头颅计算机断层摄影术（CT）提示右侧颞顶叶大面积脑梗死，2天后复查 CT出现梗死后脑出血，予以甘露醇降颅压并停用所有抗凝治疗。在脑梗死脑出血急性期后患者肌力恢复至3级遂出院，6个月随访病情稳定。

图2 限制型心肌病家系一Ⅱ4 超声心动图表现。2A：心尖四腔心切面提示双心房显著增大；2B： 组织多普勒提示二尖瓣后叶瓣环运动显著降低

家系二：患者（Ⅱ6）男性，42 岁，因“活动后气短进行性加重 4 个月”入院。患者自 2012-02 出现活动后气短，休息十余分钟后可缓解，症状进行性加重至仅可平地行走 100 米，并逐渐出现纳差、腹胀和双下肢对称性轻度水肿。外院行心电图示快速心房颤动，Ⅱ、Ⅲ、AVF 导联 ST 段下斜型压低 0.1～0.2 mV，T 波倒置。超声心动图示：双心房增大，左心室壁增厚（约12 mm），LVEF 65%，曾经诊断为“缩窄性心包炎 ”，询问家族史时发现家族中多人罹患类似心脏疾病，遂进行家族成员筛查并绘制家系图（图3）。如图3 所示，患者为先证者（Ⅱ6），其父亲（I1）43 岁时猝死，原因不详，其兄（Ⅱ1）36岁时心源性猝死，但是Ⅱ1的儿子（Ⅲ1）心电图与超声心动图均未见异常。患者（Ⅱ6）其姐（Ⅱ2）60 岁，因心房颤动合并心动过缓同时出现脑卒中，外院植入单腔起搏器，并予以华法林抗凝治疗。在我院心电图示心房颤动，Ⅱ、Ⅲ、AVF 以及 V3～6导联 T 波低平倒置，QTc 延长为 530 ms，超声心动图表现与（Ⅱ6）极为类似，双心房增大，左心室限制性舒张功能障碍。患者Ⅱ2的女儿（Ⅲ2）体检发现心电图异常，我院超声心动图证实其室壁轻度增厚，舒张功能障碍。患者（Ⅱ6）其兄（Ⅱ3）外院诊断为心肌病。患者Ⅱ6 其女（Ⅲ7 和Ⅲ8）尚年幼，心电图未发现异常。

图3 限制型心肌病家系二图谱

患者（Ⅱ6）入院查体：血压 90/60 mmHg，心室率 110 次 /分，心律绝对不齐。心电图示：心房颤动，II、III、AVF 及 V3～6导 联 ST 段下斜型压 低 0.2～0.3 mV，T 波倒置。超声心动图：左心房前后径 57 mm，上 下径 92 mm， 左右径 56 mm， 右心房 上下径 75 mm，左右径 55 mm，双心房内可见血流自显影，左心室舒张末内径 37 mm，室间隔 12 mm，左心室后壁 10 mm，右心室壁厚度 7 mm，LVEF 69%，组织多普勒示限制性舒张功能障碍，下腔静脉增宽，吸气变化率小于 50%，轻度二尖瓣及三尖瓣关闭不全，少量心包积液（图4A、4B），考虑 RCM。同样排除了继发性 RCM 的诊断。予以患者利尿治疗后症状明显缓解，美托洛尔控制心室率为 80 次 /分，华法林抗凝调整国际标准化比值（INR）在 2～3，患者心律成为心房扑动 3:1 或 4:1 下传，病情平稳出院。

图4 限制型心肌病家系一 II6 超声心动图表现。4A：心尖四腔心切面提示双心房显著增大；4B：组织多普勒提示二尖瓣后叶瓣环运动显著降低

2 结果

遗传特点：根据家系图，2例家系每一代均有患者，而且男女均可发病，因此这 2个 RCM 家系表现为常染色体显性遗传特征。

临床特点：2例家系中目前诊断患者 15 例，死亡7例，其中猝死6例，死于心力衰竭1例，猝死风险极高（表1）。从年龄分布上看，最小的患者仅 17 岁，多数患者于 25～30 岁左右通过心电图检查可以发现其心电图变化，同时超声心动图出现不同程度的改变。存活的患者在中年阶段（35～60 岁）症状以全心功能不全为主要表现，既有活动耐量显著下降等左心衰表现，又存在有肝淤血、双下肢水肿等右心衰表现。此时已经发生心脏结构和功能方面的显著改变，如双心房增大、少量心包积液，轻度二尖瓣、三尖瓣关闭不全等。心房颤动与脑卒中在这些RCM患者群中发病率较高，合并心房颤动的患者均出现显著增大的心房。

心电图特点：2个家系中所有在我院有明确临床资料的 6 例 RCM 患者（家系 1-Ⅱ4、Ⅲ1、Ⅲ4，家系2-Ⅱ2、Ⅱ6、Ⅲ2），心电图均表现为Ⅱ、Ⅲ、AVF 和（或）V3～6导联 ST 段压低以及 T 波低平或倒置（表1），3 例（家系 1-Ⅱ4，家系 2-Ⅱ2、Ⅱ6）为心房颤动。筛查正常的家系成员 3 例（家系 1-Ⅲ 9，家系 2- Ⅲ1、Ⅲ3）则无上述变化。此心电图改变并非特异性，多家医院因患者的上述心电图变化疑诊冠心病而进行冠状动脉造影。最终出现心电图改变的家系成员均诊断为RCM。

表1 2 个家系家族性限制型心肌病 15 例患者的临床特点

超声心动图特点：2个家系中所有在我院有明确临床资料的 6例 RCM 患者中，出现①双心房增大4例；②左心室壁轻度增厚2例；③左心室舒张末容积减少 2例；④LVEF 下降 1例；⑤少量心包积液 3例；⑥组织多普勒示限制性舒张功能障碍6例；⑦轻度二尖瓣、三尖瓣关闭不全4例。提示组织多普勒是最为敏感的筛查 RCM 的超声心动图指标，即使在无症状，心脏整体结构正常的患者中，组织多普勒已经能够发现舒张功能的异常。值得注意的是，最容易与 RCM 混淆的疾病是缩窄性心包炎，两者均导致双心房增大。本研究的 RCM 患者无一例出现心包增厚或粘连，可以与缩窄性心包炎鉴别。患者在心房增大后极易合并二尖瓣、三尖瓣关闭不全。临床常用的判断舒张功能异常的指标二尖瓣血流频谱 E 峰与 A 峰比值（E/A）的诊断意义相对不足，6例患者中只有 1 例为 E/A=0.6，另外 1 例 E/A＞2，其他 4 例 E/A 均在 1.0 ～1.6 之间。

3 讨论

RCM 是一类较为罕见的心肌病，发病机制为心室壁僵硬导致心肌舒张功能严重下降而收缩功能基本正常，双心房内压力增高，引起心力衰竭的症状。其心脏表现为显著增大的左右心房，心室大小基本正常，晚期可能出现心室扩大的情况。其常见的病因包括炎症性、浸润性和物质贮积性（如血色病、糖原累积症），而没有这些原因的 RCM 既往常常被定义为特发性。但是近年来临床报道了多例RCM 的家系[1-3]，这些家系多具有常染色体显性遗传的特点，因此有证据提示家族性RCM可能存在某些特殊基因的相关变异，表现为单基因遗传病。如 4 个编码肌节蛋白 /肌丝蛋白的关键基因（MYH7、TNNT2、TNNI3 及 ACTC）与 RCM 发生相关[4-7]，另外一种锚定肌丝蛋白的纤维蛋白 Desmin 的基因变异亦会导致 RCM[8]。

RCM的诊断目前没有公认的标准，一般要求诊断RCM的患者具有心力衰竭的表现，同时心室并无明显扩张或者肥厚，左心室收缩功能正常而舒张功能下降[9]。心电图表现为各种非特异性的 ST 段和 T 波改变，心房增大可以出现显著的P波，或者心房颤动。超声心动图检查提示双心房增大，左心室收缩功能正常或轻度下降。二尖瓣血流频谱提示严重的左心室舒张功能异常，瓣环组织多普勒提示限制性舒张功能障碍。

RCM 的预后较差，尤其是儿童阶段发病的RCM，有文献报道儿童发病的RCM在诊断数年之内有 66%～100% 的患 儿死亡或者接受了心脏移植[8,10]，而成年发病的 RCM 在诊断后 5年内的心血管相关死 亡 率 大 约 为 32%～44%[11,12]。 判 断 成 年 人 RCM预后的重要指标或危险因素包括纽约心脏协会（NYHA）心功能分级，是否存在肺淤血和左心房直径 ＞60 mm。如果患者存在肺淤血，左心房直径＞60 mm， 其 10 年的生 存率低 于 10%[12]，显 著低于一般的充血性心力衰竭患者预后。

目前针对RCM的治疗方法有限，如果是继发性 RCM 则主要以治疗原发病为主，而家族性 RCM还没有基因治疗的手段。常用的充血性心力衰竭治疗药物如肾上腺素β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素 II受体阻滞剂（ARB）对 RCM 的治疗无确切有效性依据。但对于快速心室率患者，β受体阻滞剂可以通过降低心室率，延长舒张期充盈时间改善心室充盈情况。RCM 心房增大后容易造成心房颤动，应用β受体阻滞剂可以更为有效地控制心室率。RCM 患者心房颤动时具有极高的心房内血栓形成和外周动脉血栓栓塞风险，目前 RCM 临床治疗的专家建议对于所有心房增大的RCM患者，推荐积极的长期口服抗凝治疗。部分终末期RCM 患者可考虑心脏移植。

综上所述，RCM 常表现为常染色体显性遗传，具有相关基因改变。如果能够明确其家族基因变异可以帮助确诊并筛查尚无症状的家庭成员。心电图和超声心动图检查诊断RCM的敏感性较高，而超声心动图的特异性更为出色。在临床诊断中应避免因患者的非特异性 ST-T 改变而误诊为冠状动脉粥样硬化性心脏病，因为RCM的发病年龄往往早于冠心病。亦应避免超声心动图发现患者心房增大而轻易诊断为扩张性心肌病，因为RCM患者的左心室内径和射血分数一般在正常范围。临床上最为困难的是RCM与缩窄性心包炎的鉴别诊断，如果超声心动图无心包增厚、粘连表现，胸部CT无心包钙化、增厚迹象，仍提示RCM 可能性大，必要时可进行右心导管检查。家族性RCM 具有很高的死亡率和致残率，预后不佳，药物治疗要加强对心室率的控制以改善心室充盈期，同时对于高血栓风险患者予以积极的口服抗凝治疗。

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Analysis of Clinical Characteristics in Patients With Familial Restrictive Cardiomyopathy

WU Wei, ZHANG Shu-yang, YAN Xiao-wei, FAN Zhong-jie, CHEN Wei,
YANG Ming, RUAN Yan-ping.

Department of Cardiology, Peking Union Medical College Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100730), China Corresponding Author: ZHANG Shu-yang, Email: shuyangzhang103@yahoo.com.cn

Objective: To investigate the clinical characteristics, diagnostic strategy and the mode of inheritance in patients with familial restrictive cardiomyopathy (RCM).Methods: We studied 15 patients from 2 RCM families and particularly focused on 6 patients for their electrocardiogram (ECG) and echocardiography findings for exploring the clinical and inheritance characters of RCM.Results: The mode of inheritance in all 15 RCM patients presented as autosomal dominant. The symptom onset was usually at the young age and the death was more at the young/middle age. 6 patients had sudden death and 1 died for heart failure. All living patients showed abnormal electrocardiogram findings as non-specific ST-T changes at the early stage and atrial fibrillation at late stage. Echocardiography showed the enlargement of both atriums with restrictive diastolic dysfunction.Conclusion: The familial RCM is a rare heart disease with autosomal dominant inheritance. It usually happens at the young/middle age with the major clinical manifestations as cardiac sudden death and diastolic heart failure. Genetic screening test may help RCM diagnosis and find asymptomatic patients at the early stage.

Restrictive cardiomyopathy; Familial; Diastolic function; Sudden death

2012-11-05)

（编辑：漆利萍）

100730 北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 心内科

吴炜 主治医师 博士 主要研究方向：冠心病介入及遗传性心血管疾病 Email：camsww@hotmail.com

张抒扬 Email：shuyangzhang103@yahoo.com.cn

R541

A

1000-3614（2013）03-0203-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2013.03.013

方法：对 2 个家系 15 例 RCM 患者的临床特点进行分析，重点观察其中 6 例患者的心电图和超声心动图表现，讨论家族性 RCM 患者的临床及遗传特点。

结果：2 个 RCM 家系 15 例患者，遗传方式表现为常染色体显性遗传。发病年龄多为青年，死亡年龄以青中年多见，6例猝死，1 例因心力衰竭死亡。所有存活患者均存在心电图异常，早期表现为非特异性 ST 段及 T 波变化，后期出现心房颤动。超声心动图检查多提示双心房增大和限制性舒张功能障碍。

结论：家族性 RCM 较为罕见，其遗传学特点可表现为常染色体显性遗传。临床上多见中青年发病和死亡，主要临床表现为心源性猝死和舒张性心力衰竭，心电图表现为心房颤动和非特异性 ST-T 改变，超声心动图有其特殊表现。基因学筛查有助于确诊患者和早期诊断无症状患者。