系统性红斑狼疮患者妊娠管理

忻霞菲

●述 评

系统性红斑狼疮患者妊娠管理

忻霞菲

忻霞菲 主任医师，宁波大学内科系副教授。1985年毕业于浙江医科大学医疗系。从事风湿科专业近20年，曾在上海仁济医院风湿免疫研究所和北京协和医院风湿科进修学习。现任浙江省医学会风湿病分会副主任委员，宁波市医学会风湿病分会副主任委员，中国医师协会风湿病分会委员，宁波市第一医院风湿科主任。在诊治风湿性疾病如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、皮肌炎、混合型结缔组织病、强直性脊柱炎及多种内科疑难性疾病方面积累了丰富的临床经验，近年来在《中华内科杂志》、《浙江医学》、《实用内科杂志》等发表论文10余篇。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种复杂的全身性自身免疫性疾病，主要累及育龄妇女。近年来随着对SLE更深入研究和多学科综合治疗，本病预后明显改善[1]。目前大多数学者认为SLE患者妊娠是可行的，然而疾病活动（特别是狼疮肾炎活动）、先兆子痫、胎儿丢失、早产、宫内发育迟缓是SLE患者妊娠必须要面对的风险。此外，某些治疗SLE的药物有潜在的致畸作用，停止使用会使SLE患者面临疾病活动风险，同时SLE活动征象和症状与正常妊娠难以区别。因此，各科医师（尤其是风湿科、肾脏科、心血管科和产科）需要相互协作配合、共同管理，才能顺利完成SLE患者的妊娠过程。笔者总结了SLE合并妊娠的相互影响因素和全程管理。

1 妊娠对SLE的影响

1.1 狼疮活动 妊娠对狼疮的影响说法不一，有研究认为妊娠促使狼疮活动，也有研究认为妊娠不会增加狼疮活动，这与狼疮活动的评判标准和妊娠期狼疮活动的症状和实验室结果与正常妊娠难以区别相关。狼疮活动可发生在妊娠的任何时期，也可发生在分娩后的几个月内。有报道称狼疮肾炎活动多发生在产后[2]，而肾外活动则多数发生在妊娠中后期[3]。狼疮活动最常见的症状是关节疼痛、皮疹、血液变化，这在正常妊娠中也很常见，两者需要进行鉴别，详见表1。大多数妊娠期患者的狼疮活动并不严重，长期缓解患者在妊娠期和产后狼疮复发的可能性很低[4]。妊娠后狼疮复发的危险因素有：妊娠前6个月内狼疮活动指数高，妊娠前多次复发，血清白蛋白低，抗ds-DNA抗体滴度高及蛋白尿阳性，停用羟氯喹（HCQ）[5]。韩国一项前瞻性研究中[6]，将妊娠女性分成3组：妊娠期间未用HCQ组（163例）、妊娠期间连续使用HCQ（56例）、在妊娠前后3个月停用HCQ（38例），比较怀孕结果、胎儿情况、怀孕期间狼疮活动情况，发现3组间流产率、死产率、妊娠丢失和先天性畸形率的差异均无统计学意义（均P＞0.05）；停用HCQ组患者狼疮活动程度指数（SLEDAI）及狼疮复发率明显增加，但严重的狼疮并发症，如蛋白尿和血小板减少在停用HCQ组无明显增加，说明怀孕期间服用HCQ可以使强的松维持在一个较低的平均剂量，同时也说明HCQ在怀孕期间服用是安全的。

表1 狼疮活动与正常妊娠症状的区别

1.2 肾损害进一步加重 近期多中心回顾性研究报道显示SLE肾炎患者妊娠时仅15%发生肾炎活动，而其中有15%的患者发生在产后1年。狼疮肾炎妊娠中仅有11%患者进入CKD3期，2%患者肾功能进一步损害，

1%患者需要行血液透析[7]，肾炎活动多发生在妊娠前疾病活动、部分缓解、蛋白尿＞1g/d或肾小球滤过率（GFR）＜60ml/min/1.73m2患者中。妊娠前GFR＜40 ml/ min/1.73m2（大约Cr＞150mmol/L）、蛋白尿＞1g/d是肾功能损害进展的最重要原因。

1.3 先兆子痫 SLE合并妊娠患者可发生妊娠期高血压、子痫前期，其风险高于正常人群[8]，在狼疮肾炎患者中比例为9%～35%[7]，而因SLE活动引起的高血压和先兆子痫高血压难以区别，多数患者可能两者相互存在和影响，详见表2。

表2 SLE活动高血压与先兆子痫高血压区别[9]

1.4 血栓症 所有妊娠妇女均会增加血栓症风险[10]，SLE患者有30%～50%存在抗磷脂抗体（APL）[11]，APL阳性会增加母体风险，如血栓形成、子痫前期和胎儿并发症（如早期、晚期流产和早产）。

2 SLE对妊娠的影响

主要表现为妊娠结局不良及妊娠期高血压。妊娠结局不良包括流产、早产、死胎、胎儿生长受限、胎儿宫内窘迫、低体重儿等。狼疮肾炎稳定的患者妊娠成功率为65%～92%。对胎儿不利的危险因素包括：妊娠早期或妊娠前疾病活动，蛋白尿＞500mg/d，抗心磷脂抗体综合征，血小板减少，高血压。当狼疮肾炎活动，Cr＞247μmol/L，妊娠成功率仅20%～30%；当肺动脉压＞25mmHg，妊娠不成功率达56%[12]。狼疮肾炎患者在妊娠期活动风险增加，更容易并发子痫前期[13]。在普通人群子痫前期发生率为5%～8%，而在妊娠合并SLE队列研究中，子痫前期发生率为13%～15%[8]。而且，妊娠高血压与子痫前期高血压难以区别，两者相互影响和存在。

3 SLE患者妊娠的管理

3.1 SLE患者的管理 对所有SLE患者在妊娠前进行系统评估：包括肾脏病变的严重度、疾病活动度、受损器官和抗体（如APL，anti-Ro抗体）检测，建立完整病史。肺动脉压＞25mmHg是绝对禁忌证，其病死率达到56%[14]。准备妊娠需考虑的因素：年龄＜40岁、以前的妊娠情况、药物的影响、近期狼疮的活动、抗磷脂抗体、抗Ro抗体/抗La抗体、近期治疗有无任何禁用药物、其他慢性疾病情况（高血压、糖尿病等）、吸烟。妊娠禁忌证：肺动脉高压（估计肺动脉压＞25mmHg或有症状）；严重限制性肺功能下降（FVC＜1L）；心力衰竭；慢性肾功能衰竭（Cr＞247μmol/L）；以前有先兆子痫且使用肝素和阿司匹林无效的；近6个月内有中风史。妊娠最佳时机：狼疮活动控制6个月以上；无SLE所致的严重器官病变；患者服用妊娠允许使用的药物。

3.2 妊娠期药物使用选择

3.2.1 非甾体抗炎药 非选择性COX抑制剂无致畸性，可在妊娠早期使用，但在围受孕期禁止使用，因其可影响受精卵着床；选择性COX抑制剂尚无可靠的相关资料，故应避免应用。妊娠20周后，所有COX抑制剂都可引起胎儿动脉导管收缩和肾功能受损，考虑COX抑制剂可延长产程，引起分娩时大出血，妊娠32周后除小剂量阿司匹林外所有COX抑制剂均停用。分娩前是否停用小剂量阿司匹林尚无共识，有学者认为无痛分娩的患者应在分娩前1周停用，也有学者认为有抗膦脂抗体综合征的患者不能停用，因为小剂量阿司匹林虽然会增加硬膜外麻醉发生血肿的风险，但益处明显大于风险。

3.2.2 糖皮质激素 皮质类固醇（如泼尼松、甲泼尼龙、泼尼松龙）大部分经胎盘羟化酶灭活，泼尼松和泼尼松龙为妊娠B类药物，但大剂量（＞20mg/d）也可导致内科和产科并发症，包括糖尿病、高血压、子痫前期和胎膜早破[15]。避免长期使用超过7.5mg/d剂量的强的松/氢化泼尼松。重度活动的患者，可安全使用甲强龙250mg或500mg静脉泵注。氟化物（地塞米松或倍他米松）不易被胎盘代谢，可能干扰胎儿生长和脑发育，故不适于妊娠时常规使用，但对促进早产儿的肺成熟或治疗胎儿心肌炎等方面有潜在益处，也可用于预防先天性心脏传导阻滞的发生。

3.2.3 免疫抑制剂 妊娠期禁用大部分免疫抑制剂（如环磷酰胺、甲氨蝶呤、和来氟米特），其中环磷酰胺与甲氨蝶呤在妊娠前3个月禁用，其主要的不良反应是引起胎儿血细胞减少和畸形。来氟米特因停用2年后仍可在血浆中测到活性代谢物，故应给予消胆胺以促排泄，直至无法测到来氟米特才考虑妊娠。但硫唑嘌呤、环孢霉素和他克莫司可在孕妇中应用，但环孢霉素和他克莫司有增加糖尿病和高血压风险，所以，使用前后要检测糖化血红蛋白、空腹血糖和血压变化。

3.2.4 抗疟疾药物 可抑制狼疮活动、血栓形成及器官损害加重，降低胆固醇及延长疾病缓解期[6]。HCQ和氯喹在妊娠期可安全应用，应避免在孕前或妊娠期停用抗疟疾药。

3.2.5 抗凝药物 抗血小板聚集剂中，在妊娠期使用低剂量阿司匹林是安全的，尤其在抗心磷脂抗体综合征患者中。对高危患者应用低剂量阿司匹林，可使子痫前期、＜34周早产、围生儿死亡、小于胎龄儿和任何其他严重不良预后减少[16]。妊娠期出现APL阳性、子痫前期、高血压和（或）肾脏疾病者均可使用低剂量阿司匹林[17]，但不可同时使用噻氯匹定和氯吡格雷。任何形式的肝素均不通过胎盘，可在妊娠期安全应用。华法林可致胚胎病变，在器官形成期（孕6～10周）应避免使用华法林和香豆素。使用抗凝药物可能对患者脊髓麻醉有影响，对预防使用低分子肝素患者，在使用最后一剂肝素后至少12h后才可进行麻醉，若使用大剂量肝素，至少24h后才可进行脊髓麻醉。

3.3 终止妊娠 SLE患者终止妊娠指征包括:重度子痫前期;出现严重并发症如心功能不全、SLE伴有肾病者尿蛋白≥5g/d、Cr＞150μmol/L，经治疗无效;广泛肺间质病变合并肺功能不全，严重肺动脉高压，限制性肺疾病（FVC＜1L）。胎盘功能降低，胎儿已成熟;胎儿有缺氧表现或出现胎儿生长受限，经治疗未见好转。有终止妊娠指征的患者，不论孕周大小，均应及时终止妊娠[18]。

3.4 产后管理 产后监测是必须的。如狼疮活动和血栓、肾炎并发症多数发生在产后半年中。特别是对APL阳性患者，应使用低分子量肝素预防血栓至产后4～6周[19]。既往有血栓病史患者可在产后2～3d恢复分娩前使用的抗凝剂量。哺乳期可安全使用华法林和肝素。

3.5 SLE合并抗磷脂综合征（APS）的处理 APS表现为动脉、静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少，同时伴有抗心磷脂抗体持续阳性[15]。30%～50%的SLE患者APL阳性，1/3的患者最后会发展成为APS[18]。对APL阳性，特别是合并APS[如陈旧性血栓和（或）产科合并症、LA或ACL持续性增高]者需进行特殊监测和处理，详见表3。

表3 妊娠期抗心磷脂抗体综合征治疗建议[19]

3.6 胎儿管理 大约有1/3 SLE患者存在抗SS-A抗体和抗SS-B抗体[20]，这些抗体可以通过胎盘屏障和引起新生儿并发症，如新生儿皮肤狼疮和先天性心脏传导阻滞。新生儿皮肤狼疮不留疤痕，典型发生在生产后2周和6个月以内，相关抗体随之消失。先天性心脏传导阻滞发生在2%患者（含有抗SS-A抗体和抗SS-B抗体）中，临床表现为胎儿心动过缓和（或）充血性心力衰竭和胎儿/新生儿死亡，发生率高达30%[21]。因此，对所有抗SS-A抗体和抗SS-B抗体的孕妇需在18～26周间规律进行胎儿心脏监护。带有抗体幸存的新生儿应该由小儿心脏科医师管理。目前认为HCQ对于降低胎儿心脏传导阻滞进展的风险是有用的，而皮质激素、血浆交换、静脉免疫球蛋白没有确切证据证明能降低胎儿心脏传导阻止进展的风险[22]。

SLE的有效治疗、病情控制、重要器官功能的恢复和稳定使SLE患者妊娠成为可能。妊娠前病情评估，潜在风险检测（器官功能评估；抗SS-A抗体和抗SS-B抗体、ACL；高血压；蛋白尿），妊娠后有效管理（风湿科、肾脏科和产科团队）使SLE患者妊娠成功率逐渐增高。

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（本文编辑：田云鹏）

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（收稿日期：2013-02-22）

（本文编辑：严玮雯）

《浙江医学》对医学论文中有关实验动物描述的要求

在医学论文的描述中，凡涉及实验动物者，在描述中应符合以下要求：（1）品种、品系描述清楚，（2）强调来源，（3）遗传背景，（4）微生物学质量，（5）明确等级，（6）明确饲养环境和实验环境，（7）明确性别，（8）有无质量合格证，（9）有对饲养的描述（如饲料型、营养水平、照明方式、温度、温度要求），（10）所有动物数量准确，（11）详细描述动物的健康状况，（12）对动物实验的处理方式有单独清楚的交代，（13）全部有对照，部分可采用双因素方差分析。

本刊编辑部

2013-04-16）

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