关于依托咪酯的争论与进展

冯 璐（天津中医药大学第二附属医院麻醉科，天津 300150）

在静脉全身麻醉诱导药物中，依托咪酯是唯一的咪唑类药物，而且只需一次给药就可获得满意的效果。然而它所产生的毒性反应在麻醉药物中也是独特的，即抑制肾上腺皮质功能，这种抑制作用甚至比它所产生的镇静催眠作用还要持久，从而减少危重患者的存活率。依托咪酯在对中枢神经系统的麻醉作用中其分子靶点是特异性GABA受体的A亚型，在这些跨膜转运的蛋白质域中发现了形成依托咪酯结合位点的氨基酸。依托咪酯调节肾上腺毒性作用的酶结合位点的结构模型也已经发现。基于对这些分子标的物及其行为的深入了解，人们正在研究依托咪酯的新衍生物，可能有更先进的镇静催眠作用或高选择性皮质类固醇抑制。

1 依托咪酯的简史回顾

依托咪酯[R（+）-1-（1-苯乙基）-1氢-咪唑-5-羧酸乙酯]是一种独特的全身麻醉诱导剂和镇静剂，其安全性明显高于巴比妥类药。依托咪酯有一个不对称碳原子。其消旋体的致死剂量为与有效剂量之比（即治疗指数LD50/ED50）为12，与此对照巴比妥的LD50/ED50约为3～5。接下来的研究发现分离出来的R（+）型依托咪酯同分异构体比S（-）型的镇静效果强10～20倍，而LD50/ED50为26，显著高于其他全身麻醉药。临床前的动物研究也显示注射依托咪酯只引起极微弱的血流动力学改变和呼吸抑制[1]。

目前关于依托咪酯全麻机制的研究认为其主要作用在GABAA受体上。研究表明依托咪酯主要通过竞争性地增加高亲和力结合位点的数目而增强与GABA的结合力。近年来随着分子生物技术确定依托咪酯的关键调控区域或位点在GABAA受体TM2和TM3之间β亚基的特定天冬酰胺和丝氨酸残基。Keita等研究了依托咪酯对大鼠纹状体多巴胺摄取的影响结果发现依托咪酯能够以非竞争性的机制可逆地抑制多巴胺的摄取提示抑制多巴胺摄取可能时依托咪酯的作用机制[2]。

依托咪酯在1972年被引入临床应用，不久以后关于其最早用于人类临床治疗的论文就出现了。在学术出版物上关注依托咪酯的文章一直是平稳增长直到1983年发现了它对肾上腺的毒性后研究的数量迅速翻倍，此后则逐年下降（显然与之相应的是其在手术中的使用量减少）。但是在最近的十年这一数字却又回升了，伴随着依托咪酯在ICU和急症科插管时的广泛应用人们对它又重新感兴趣起来。同时备受关注的是依托咪酯诱导的肾上腺毒性对危重患者的影响[3]。

2 近期面的研究进展

Kim等人的研究目的是比较依托咪酯与硫喷妥在暂时性血管夹闭时对脑保护的影响[4]。他们的研究对象为41例脑动脉瘤手术患者随机分为两组。全身麻醉使用1.5%～2.5%七氟烷和50%氧化亚氮维持。根据分组选择使用硫喷妥5 mg/kg或依托咪酯0.3 mg/kg单次剂量引起暴发性抑制，给药后每分钟记录血流动力学变化BIS和BSR的数值及爆发性抑制的持续时间。得出的结论是在暂时性血管夹闭时使用常规剂量的依托咪酯与硫喷妥可导致持续时间与强度都相似的暴发性抑制。

Cherfan等人的研究题目是依托咪酯与肝硬化患者败血症休克的死亡率[5]。试验方法是对18岁以上的肝硬化患者进行的随机双盲对照试验，使用依托咪酯进行气管插管随后给予氢化可的松与不使用依托咪酯的患者比较其28 d死亡率。结论是肝硬化合并败血症的患者死亡率高，依托咪酯的使用增加了ICU死亡率，即使再使用氢化可的松也不能改善，而死亡率相对低者出现在没有接受依托咪酯而只使用了氢化可的松人的患者。

Andrada最近的研究是给五只正常的实验猫麻醉后钉入电极恢复5 d进行研究3～4次/周，注射丙泊酚或依托咪酯，记录注射前注射中和注射后神经元的活动变化[6]。结论是：麻醉药物使大脑皮层丘脑及网状结构的神经元功能减低与意识的丧失有关仍应研究其作用位点。

3 对肾上腺的作用

近来人们重新开始关注依托咪酯诱发的危重患者肾上腺毒性和使用肾上腺皮质激素类药物对此进行治疗。在一个大型的多中心实验中对伴或不伴肾上腺激素缺乏的败血症进行可的松补充治疗，而依托咪酯的使用成为了其中的混杂变量[7]。在早期选入研究的92名使用了依托咪酯的患者中有68人对促肾上腺皮质激素没有反应，而且在整个研究中对治疗无反应的人（共229人）中至少有30%是接受了依托咪酯的。其他研究也得出相似结果。欧洲多中心实验作了一个回顾性队列研究，提示接受了依托的患者比其他患者的28 d死亡率高而且类固醇对他们无效，结论是补充类固醇对于这类患者的远期预后没有改善。

还有关于败血症和外伤患者的研究测验了给予一次剂量的依托后肾上腺功能不全的持续时间以及对预后的影响。在这组患者中给予一次剂量的依托后肾上腺功能低下的持续时间超过了24 h甚至可能长达72 h。与以上两个研究相反的是在Tokwani的一个非随机实验中对急症科感染患者气管插管时没有发现使用依托诱导与其他药物诱导在死亡率上有什么不同。Ray和Mckeonn的回顾性研究中也没找到与依托有关的死亡率增高的证据[8]。在一个随机对照实验中对比依托和氯胺酮诱导的危重患者插管，多数非败血症，患者的死亡率未见不同。显然我们还需要更大的设计良好的实验来确定单剂依托对于危重患者的临床影响，与此同时一场关于依托咪酯是否适用于这些患者的争论还在继续。

4 基于依托咪酯的新药

4.1 选择性肾上腺类固醇抑制剂：因为依托咪酯对皮质醇和醛固酮独特的抑制能力，它的衍生物被研究作为肾上腺皮质活动过剩性疾病的特异性生物标记物和抑制剂。依托咪酯的正电子发射衍生物被研究用来使肾上腺肿瘤局限化，而注射依托咪酯作为一种紧急应对控制不好的库兴综合征的治疗手段正在普及[9]。亚催眠剂量的依托可以有效减少与此疾病相关的皮质醇和醛固酮增高同时轻度镇静是其治疗所带来的不良反应。除了能够抑制皮质产生的激素以外依托咪酯还可以抑制肾上腺皮质细胞的增殖，这使其具有特异性治疗转移性肾上腺皮质肿瘤的作用。近期的研究显示几十种依托咪酯的衍生物中没有一种比依托本身更能抑制人工培养的肾上腺细胞所产生的激素。其中有几种物质显示出对CYP11B受体的亲和力高于对GABA受体的亲和力，这一现象提示治疗皮质醇和醛固酮过剩也许并不必伴有镇静的作用[10]。

4.2 创新的药物：近来的研究也致力于对依托咪酯进行改进以增强它的麻醉和镇静作用。其中有两种设计被认为是比较成功的保持了优势减少了毒性。

MOC-etomidate是一个“柔和”的模型，它在依托咪酯原有的酯环上连有一个酯键末端，它可以迅速被血液和组织中的非特异性酯酶代谢。在动物实验中MOC-etomidate的麻醉作用只持续几分钟，其对肾上腺的抑制持续30 min，比依托咪酯明显缩短[11]。

Carboetomidate是一个看似与依托咪酯很像的药物，实则以吡咯环代替了咪唑环。这使它对肾上腺的毒性明显降低，在动物实验中它的麻醉效果与依托咪酯相近[12-15]。

总之依托咪酯属于快速作用的静脉麻醉药安全界限大清醒迅速安全对呼吸无明显抑制对术中无记忆心血管系统稳定是其突出优点。特别适用于年老、体弱、血容量较低以及具有心血管疾病的患者。它具有独特临床特点，我们对它的分子机制的了解比其他麻醉药都多。这使我们更好的研发新的药物。

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