分子氢——医学气体研究的新视角

王新宝，崔 红

(首都医科大学附属北京友谊医院儿科，北京100050)

医学气体在临床中有着广泛的应用，如氧疗、高压氧用于治疗低氧血症、心脏呼吸骤停、缺血性脑损伤等疾病。氢气(H2)是一种无色、无味、具有还原性的双原子气体，被认为是一种生理性惰性气体，但近年来研究发现，氢不仅具有抗氧化作用，同时具有抗感染和抗细胞凋亡作用。分子氢可能启动了一种新的生物医学研究领域，可能是另外一种具有治疗作用的医学气体［1］。

1 H 2的产生及代谢

在人体细胞中由于不存在氢化酶，所以氢不能内源性产生。但是，在大肠内厌氧菌通过降解碳水化合物来获得能量，主要是植物细胞的多糖或淀粉，通过氢化酶产生H2。氢一旦进入血液循环，肺是唯一的排出途径，另外氢也可通过排气或结肠内的微生物代谢，转化为H2S、甲烷和乙酸排出［2］。

2 H 2生物学效应及机制

羟自由基和过氧化亚硝酸离子具有非常强的氧化性，可使核酸裂解、脂类过氧化和蛋白活性丧失。氢能选择性减少羟自由基和过氧化亚硝酸离子，另外氢保护细胞的作用可能与增强抗氧化酶的活性如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和加氧酶-1的作用有关［3－4］。H2可通过抑制caspase-3的活性具有抗凋亡作用。氢在各种损伤模型中具有抗炎性反应作用，在氧化应激诱导的炎性反应中，氢下调炎性反应因子 IL-1β，IL-6，趋化因子和 TNF-α 水平［5］。

3 氢的病理生理学意义

研究表明，氢具有调节脂质代谢，抑制过敏反应，减轻缺血再灌注、放射线和感染性疾病造成的损伤，同时可减轻化疗药物在治疗肿瘤过程中的副反应，具有重要的病理生理学意义。

3.1 缺血再灌注损伤

氢对器官缺血再灌注损伤具有广泛的保护作用，研究表明，氢对心脏、肝、小肠、脑及视网膜动脉等器官缺血再灌注损伤均具有保护作用。

吸入H2(0.5%～2%)可减少大鼠缺血再灌注损伤后心肌梗死面积，减轻心肌重塑，改善左室发展压，改善心脏功能［5］。吸入(1% ～4%)的 H2可减轻小鼠肝脏缺血再灌注损伤，抑制肝细胞凋亡，使血清中谷丙转氨酶和肝中丙二醛水平降低［6］。大鼠小肠缺血再灌注模型中，给予静脉注射饱和氢盐水(5 mL/kg)，可减轻小肠再灌注损伤，具有明显的抗感染和抗氧化作用［7］。氢可通过清除羟自由基有效的减轻视网膜缺血再灌注损伤［8］。腹腔注射氢盐水(1 mL/100 g)，可明显减少大鼠脑梗死面积和水肿，降低缺血脑区8-羟基脱氧鸟苷、白细胞介素-1β，TNF-α，抑制 caspase-3 的活性［9］。氢可能是一种有效的减轻缺血再灌注损伤的有效治疗方式。

3.2 代谢综合征

氧化应激在代谢综合征的发病过程中发挥着重要的作用，以≥40岁具有代谢障碍的人为研究对象，饮用富氢水可使超氧化物歧化酶增高39%，使高密度脂蛋白增高8%，而总胆固醇/高密度脂蛋白降低13%［10］，以上研究表明，饮用氢水可能是一种新的防治代谢综合征的方法。

在Ⅱ型糖尿病患者研究中发现，每天服用富氢水(0.55～0.65 mmol/L)，持续12周，低密度脂蛋白和尿中8-异前列腺素水平明显降低，同时是氧化低密度脂蛋白和游离脂肪酸水平降低，而脂联素和超氧化物歧化酶水明增高［4］。apoE(－/－)小鼠是一种自发性动脉粥样硬化模型，饮用饱和氢水可使粥样硬化斑块明显减小［11］，说明氢对动脉粥样硬化具有一定的防治作用。

3.3 急性放射病

在放疗前，人淋巴细胞-1培养液中给予饱和氢后，可明显抑制离子辐射诱导的凋亡，具有增强细胞活性的作用;腹腔注射饱和氢盐水，可保护胃肠道内皮细胞避免辐射造成的损伤，减少血浆中丙二醛(malondialdehyde，MDA)生成和肠8-羟基脱氧鸟苷的水平，增强血浆中内源性抗氧化酶水平［12］，具有选择性清除羟自由基的作用;同时临床研究表明饮用富氢水可以改善接受放疗的肝癌患者的生活质量，抑制放疗过程中自由基的过度产生［13］。

3.4 器官移植

将路易鼠的肾脏移植到挪威鼠体内后，每天饮用含氢水，持续150 d，结果发现饮用含氢水的大鼠移植后肾脏功能改善，抑制了移植后慢性肾病的发生，氧化损伤和炎性介质的产生降低［14］。

3.5 过敏性反应

小鼠饮用富氢水(0.8 mmol/L)，可明显减轻快速过敏反应，抑制磷酸化FcεRI-Lyn和下游的信号分子，进一步抑制氧化型NADPH的活性，减少了过氧化氢的产生［15］。

4 氢与器官疾病

研究表明，氢对神经系统、肝脏、胰腺、肺及耳具有广泛的生物学作用，通过抑制炎性反应和过氧化物的产生发挥保护作用。

4.1 神经系统

氢在神经退行性疾病中也具有治疗作用［16］，研究表明，患帕金森病小鼠饮用富氢水，即便氢浓度在0.04 mmol/L，也能显著减少多巴胺能神经元的丧失，减少DNA损伤和脂质过氧化［17］，改善大鼠的认知和记忆功能具有明显的改善作用［18］，其机制主要通过抑制神经炎性反应和氧化应激作用。在乳鼠的脑出血模型中，研究发现吸入氢可明显降低鼠生长发育后智力衰退和脑瘫的发生率，可改善脑萎缩［19］。

4.2 肝脏

在刀豆蛋白A诱导的小鼠肝炎中，由小肠细菌产生的H2对肝炎的炎性反应具有抑制作用，而且体外实验表明，氢能够抑制刀豆蛋白A介导的T细胞的激活，从而抑制具有组织破坏性的TNF-α和IFN-γ的产生［20］。富氢盐水可抑制CCl4诱导的小鼠肝纤维化和肝细胞增殖，抑制JNK和caspase-3的激活［21］。

4.3 胰腺

在L-精氨酸诱导的急性胰腺炎大鼠模型中，研究发现通过尾静脉注射富氢盐水可以明显减轻L-精氨酸诱导的急性胰腺炎，减轻血清中增高的淀粉酶，抑制中性粒细胞浸润、脂质过氧化和胰腺组织水肿［22］。

4.4 肺

最近研究表明，在呼吸机所致的肺损伤小鼠模型中，吸入2%H2可以明显减轻肺损伤，减轻间质水肿和肺泡隔的增厚、减少炎性细胞的渗出，上述研究表明，吸入H2可通过抗氧化、抗炎性反应和抑制NF-κB激活减轻呼吸机诱导的肺损伤［23］。

4.5 耳

耳蜗内氧化应激所致的细胞损伤可致感音神经性听觉丧失，抗霉素a通过原位氧化应激产生不良作用直接损伤培养的小鼠耳蜗毛细胞，高浓度的氢可减少氧自由基的生产，提高了毛细胞的存活率［24］。

5 展望

氢在基础研究中已证实具有广泛的生物学作用，但仍有许多问题亟待解决，尚没有发现氢分子的具体靶点，氢在体内发挥生物学作用的信号途径仍需深入研究。目前认为H2对人体是相对安全的，即使呼吸几十个大气压的H2也不会对身体造成毒性效应，仅有一定麻醉作用，氢氦氧混合气作为潜水的混合气体安全性得到证实［25］，但氢在临床应用中的剂量、时间及途径仍需深入研究，尽管对氢的不良反应很少有报道，氢在临床应用过程中的不良反应及毒性效应仍需深入研究。氢是一种极具有潜在临床价值的医学气体，其生物学作用值得深入研究。

［1］George JF，Agarwal A．Hydrogen:another gas with therapeutic potential［J］．Kidney Int，2010，77:85 － 87．

［2］Nakao A，Sugimoto R，Billiar TR，et al．Therapeutic antioxidant medical gas［J］．J Clin Biochem Nutr，2009，44:1－13．

［3］Yunhai C，Fu G，Bailong L，et al．Hydrogen-rich saline attenuates radiation-induced male germ cell loss in mice throughreducing hydroxyl radicals［J］．Biochem J，2012，442:49－56．

［4］Kajiyama S，Hasegawa G，Asano M，et al．Supplementation of hydrogen-rich water improves lipid and glucose metabolism in patients with type 2 diabetes or impaired glucose tolerance［J］．Nutr Res，2008，28:137 －143．

［5］Sun Q，Kang Z，Cai J，et al．Hydrogen-rich saline protects myocardium against ischemia/reperfusion injury in rats［J］．Exp Biol Med(Maywood)，2009，234:1212 －1219．

［6］Fukuda K，Asoh S，Ishikawa M，et al．Inhalation of hydrogen gas suppresses hepatic injury caused by ischemia/reperfusion through reducing oxidative stress［J］．Biochem Biophys Res Commun，2007，361:670 －674．

［7］Zheng X，Mao Y，Cai J，et al．Hydrogen-rich saline protects against intestinal ischemia/reperfusion injury in rats［J］．Free Radic Res，2009，43:478 －484．

［8］Oharazawa H，Igarashi T，Yokota T，et al．Protection of the retina by rapid diffusion of hydrogen:administration of hydrogen-loaded eye drops in retinal ischemia-reperfusion injury［J］．Invest Ophthalmol Vis Sci，2010，51:487 －492．

［9］Liu Y，Liu W，Sun X，et al．Hydrogen saline offers neuroprotection by reducing oxidative stress in a focal cerebral ischemia-reperfusion rat model［J］．Med Gas Res，2011，1:15．

［10］Nakao A，Toyoda Y，Sharma P，et al．Effectiveness of hydrogen rich water on antioxidant status of subjects with potential metabolic syndrome-an open label pilot study［J］．J Clin Biochem Nutr，2010，46:140 －149．

［11］Ohsawa I，Nishimaki K，Yamagata K，et al．Consumption of hydrogen water prevents atherosclerosis in apolipoprotein E knockout mice［J］．Biochem Biophys Res Commun，2008，377:1195 －1198．

［12］Qian L，Cao F，Cui J，et al．Radioprotective effect of hydrogen in cultured cells and mice［J］．Free Radic Res，2010，44:275 －282．

［13］Kang KM，Kang YN，Choi IB，et al．Effects of drinking hydrogen-rich water on the quality of life of patients treated with radiotherapy for liver tumors［J］．Med Gas Res，2011，1:11．

［14］Cardinal JS，Zhan J，Wang Y，et al．Oral hydrogen water prevents chronic allograft nephropathy in rats［J］．Kidney Int，2010，77:101 －109．

［15］Itoh T，Fujita Y，Ito M，et al．Molecular hydrogen suppresses FcepsilonRI-mediated signal transduction and prevents degranulation of mast cells［J］．Biochem Biophys Res Commun，2009，389:651 －656．

［16］Zhou J，Chen Y，Huang GQ，et al．Hydrogen-rich saline reverses oxidative stress，cognitive impairment，and mortality in rats submitted to sepsis by cecal ligation and puncture［J］．J Surg Res，2012，178:390 －400．

［17］Fujita K，Seike T，Yutsudo N，et al．Hydrogen in drinking water reduces dopaminergic neuronal loss in the 1-methyl-4-phenyl-1， 2， 3， 6-tetrahydropyridine mouse model of Parkinson's disease［J］．PLoS One，2009，4:e7247．doi:10．1371/journal．pone．0007247．

［18］Li J，Wang C，Zhang JH，et al．Hydrogen-rich saline improves memory function in a rat model of amyloid-beta-induced Alzheimer's disease by reduction of oxidative stress［J］．Brain Res，2010，1328:152 －161．

［19］Lekic T，Manaenko A，Rolland W，et al．Protective effect of hydrogen gas therapy after germinal matrix hemorrhage in neonatal rats［J］．Acta Neurochir Suppl，2011，111:237－241．

［20］Kajiya M，Sato K，Silva MJB，et al．Hydrogen from intestinal bacteria is protective for Concanavalin A-induced hepatitis［J］．Biochem Biophys Res Comm，2009，386:316－321．

［21］Sun H，Chen L，Zhou W，et al．The protective role of hydrogen-rich saline in experimental liver injury in mice［J］．J Hepatol，2011，54:471 －480．

［22］Chen H，Sun YP，Li Y，et al．Hydrogen-rich saline ameliorates the severity of l-arginine-induced acute pancreatitis in rats［J］．Biochem Biophys Res Commun，2010，393:308－313．

［23］Huang CS，Kawamura T，Peng X，et al．Hydrogen inhalation reduced epithelial apoptosis in ventilator-induced lung injury via a mechanism involving nuclear factor-kappa B activation［J］．Biochem Biophys Res Commun，2011，408:253－258．

［24］ Kikkawa YS，Nakagawa T，Horie RT，et al．Hydrogen protects auditory hair cells from free radicals［J］．Neuroreport，2009，20:689 －694．

［25］Abraini JH，Gardette-Chauffour MC，Martinez E，et al．Psychophysiological reactions in humans during an open sea dive to 500 m with a hydrogen-helium-oxygen mixture［J］．JAppl Physiol，1994，76:1113－1118．