TACE、放疗联合斑蝥治疗直肠癌术后复发的临床对照

董连军，吴雯丽

（山东省聊城市传染病医院放射科，山东 聊城252000）

直肠癌是常见的恶性肿瘤，20世纪90年代后，由于生活水平提高、饮食结构的变化，大肠癌的中位发病年龄在我国比欧美提前约10年，且年轻患者比欧美多见［1］。我国年轻人直肠癌约占全部直肠癌的10%～15%［2］。保肛根治术是保证生活质量的首选治疗方法，但术后高复发率不容忽视。TACE和放射治疗广泛地应用于直肠癌术后复发的治疗中，但其损害了肝肾功能，降低了机体免疫力。而TACE联合放射治疗，同时结合中药或其他支持疗法，可取得更好效果［1］。笔者尝试综合治疗直肠癌术后复发，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 55例直肠癌术后复发患者均为我院住院和门诊可随访患者，经知情同意后，采用TACE和放疗（二联疗法），TACE、放疗联合斑蝥（三联疗法）分组治疗，并进行随机对照研究。分组如下：试验组28例，采用三联综合疗法；对照组27例，采用二联疗法。所有患者临床均表现为进行性排便困难，均经直肠造影及大肠镜检查并取活检病理证实。

1.2 综合疗法的研制

1.2.1 TACE治疗 术前明确直肠癌和转移灶的部位、大小、范围和组织学类型。常规查血常规、出凝血时间、肝肾功能和心电图等，并进行局麻药、碘过敏试验。术前4 h禁食，术前30 min给予镇静剂和地塞米松10 mg。选择化疗药物：阿霉素45 mg、丝裂霉素15 mg、5－氟尿嘧啶1 250 mg。常规经股动脉（或腋动脉和锁骨下动脉）穿刺插管后，超选择将导管头插至肠系膜下动脉延伸向下的直肠上动脉和由髂内动脉或阴部内动脉延伸的直肠下动脉，手推对比剂各2～3 ml，观察是否为2条供血动脉。将上述抗癌药分别溶于100 ml生理盐水，逐一用手或注射泵、按参与血供的比例缓慢注入每支供血动脉内，之后，在电视严密监视下用手缓慢将适量的明胶海绵和3%的14羟基硫酸钠混合的胶状物注入肿瘤的每支供血动脉，至靶动脉内血流明显变慢，停止注入。化疗栓塞灌注的时间间隔为8～10周／次，随患者反应和疗效调整用药方案和剂量［3］。

1.2.2 放射治疗 选择6 MV以上的高能X线（或60Coγ线）常规分割，每次1.8～2.0 GY，每周5次，50 GY／（5～5.5周），或局部剂量达60～65 GY，后野加两侧野或前后野加两侧野照射，或5周后缩野照射，放疗时间间隔为2～4周／次。随患者反应和疗效调整照射剂量和方法［2］。

1.2.3 中药治疗 中药斑蝥干燥虫体1～3个，新鲜鸡蛋一端戳孔，经孔将虫体塞入，用面片粘贴，并将其倒置（孔端在下）在蒸笼内缓熟，随时变换位置，以便虫体与载体均匀混合。药蛋共熟后，拨开外壳，剔除虫体，嚼服蛋黄蛋清，1个／次，3次／d，饭后服用［4］。

1.3 序贯TACE治疗和放疗的过程 ①对照组27例行序贯TACE治疗和放疗。②试验组28例，在对照组序贯治疗基础上，斑蝥炮制鸡蛋1个／次，3次／d，饭后服下。此前医师均履行了告知义务并得到医院伦理委员会的许可。

1.4 随访方法及内容 对试验组患者面授斑蝥炮制鸡蛋的操作方法；所有55例患者定期来我院行TACE和放疗，于治疗前后行CT或直肠内超声检查，在确定治疗安全的情况下，可允许出院。提供医师的联系电话，随时接受咨询，及时处理药物不良反应、TACE反应和并发症、放射反应和放射损伤。随访采用患者定期返院复查，护士每个月电话随访。如患者死亡，则随访停止。随访内容：①临床结果分析。试验组久服斑蝥炮制鸡蛋，偶尔出现排尿刺痛，此为药物不良反应，视情况暂时减少用量或给予中药汤剂缓解后继续服用［4］。②治疗中相关并发症。主要包括直肠或肝区疼痛、发热、胃肠反应等；放射反应包括疲乏、头晕、失眠、食欲下降、恶心、呕吐、性功能减退、血象改变，以及直肠膀胱子宫黏膜反应。③排便困难缓解期。排便困难按stooler法分5级［5］。0级：排便正常；Ⅰ级：大便形状变细，排便通畅；Ⅱ级：大便变细，排泄滞留；Ⅲ级：便细如线，时间30 min；Ⅳ级：大便完全不能排出。排便困难分级指数以对应分级记分，于治疗前对每例患者记分（如Ⅲ级记3分，Ⅳ级记4分）。治疗中每半年进行1次评估。其缓解期指治疗中大便困难缓解到下一次再次出现大便困难（大便困难分级至少升1级）的时间。④生存期，指患者接受治疗至死亡的时间。

1.5 统计学方法 采用统计软件为SAS 8.0。2组患者除年龄采用t检验，其他资料采用Fisher分类资料精确检验；相关治疗中并发症的随访采用Fisher精确检验；治疗中大便困难指数情况采用秩和检验；中位生存期和平均生存期采用Log－rank检验，采用Kaplan－Meier法绘出生存期分布曲线。以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 2组治疗中的并发证例

2 结果

2组患者都积极配合治疗，完成相关疗程。随访时间至治疗后90个月，试验组死亡19例（19／28），对照组死亡26例（26／27）。

2.1 临床结果 试验组TACE治疗平均12次（3～22次），放疗平均11次（2～21次）；对照组TACE治疗平均3次（1～6次），放射治疗平均4次（1～5次）。试验组均对直肠、肝转移灶行TACE和放疗，治疗1年6个月，2例肝转移灶消失，代之以正常的肝组织；5例肝转移灶于2年6个月消失，局部代之以正常肝组织（见图1）；7例AFP检查均为阴性。治疗1年后大便困难症状基本治愈。直肠上段病灶CT检查，治疗1年，21例病变的厚度和范围均较治疗前有所缩小，直肠腔内超声显示直肠肠壁内外的侵及深度有所变浅，肿瘤有降级趋势。直肠镜检未见过度增生的肿瘤组织，病灶缩小，周围表现为肉芽组织增生。对照组均行直肠和肝转移灶的TACE治疗和放疗，其中5例肝转移者，其转移灶随时间增大（见图2），至1年半后数目亦不断增加，伴腹水形成，大便困难明显加重，原发灶均不同程度增厚浸润和升级。

2.2 2组治疗后相关并发症（见表1） 所有患者化疗栓塞后均出现骶部或肝区疼痛。33例（试验组17例，对照组16例）疼痛严重，经辨证论治汤药，于3 d缓解；29例（试验组14例，对照组15例）出现39°高热，辨证求因治疗后3 d缓解；51例（试验组27例，对照组24例）胃肠不适，中西医结合用药后2 d缓解。放疗后55例（试验组28例，对照组27例）出现全身反应，通过鼓励和消除恐惧心理，加强营养、调节生活方式，数日自行缓解。39例（试验组21例，对照组18例）出现膀胱黏膜反应。19例女性患者（试验组10例，对照组9例）出现月经周期改变。55例（试验组28例，对照组27例）出现腹泻，均通过减少放射剂量和调整照射方式而逐渐缓解。

2.3 2组排便困难指数比较 所有患者治疗5 d大便困难症状得到缓解，排便困难平均指数降低：试验组1.08±0.31，对照组1.03±0.25（P＝1.00）；治疗1年，2组大便困难平均指数差异无统计学意义（试验组 1.21±0.40，对照组 1.16±0.37，P＝0.731 6）。对照组在治疗1年后，大便困难平均指数明显提高，3年时2组差异有统计学意义（试验组1.38±0.36，对照组1.83±0.56，P＝0.04），而试验组变化较对照组缓慢，到治疗6年时，大便困难指数仍维持在2.17±0.23。

2.4 2组患者生存期比较 试验组中位生存期为2年11个月（95%CI：2年8个月～3年2个月），对照组中位生存期1年8个月（95%CI：1年6个月～1年8个月），试验组中位生存期明显较对照组长；而试验组平均生存期3年5.5个月（95%CI：3年3.6个月～3年7.4个月）亦较对照组平均生存期1年5.3个月（95%CI：1年4.5个月～1年6个月）长，2组生存期差异有统计学意义（P＜0.01）。

3 讨论

斑蝥临床应用广泛，斑蝥及其制剂可以用于治疗中晚期肝癌［6］。斑蝥烧鸡蛋只吃鸡蛋，不良反应较少，可吸收入血液，能长期服用［7］，且鸡蛋本身是康复必需品之一，斑蝥的药效均匀地分布于蛋清和蛋黄中，大大缓冲了其对消化道黏膜的刺激，易为患者接受。制作中，以面片封闭开口的鸡蛋圆端后，将其迅速倒置在适当大小的塑料或玻璃杯内，缓蒸缓熟中，伴随多次平倒和翻转，可使虫体穿过蛋清至其圆端的缝隙中。这样，既易剔除虫体，又避免虫体周围蛋清变黑和苦味加重。

去甲斑蝥素是临床常用的抗肿瘤药物，具有抗癌和升白细胞两方面的作用，可诱导癌细胞凋亡［8］，抑制癌细胞中蛋白磷酸酶PP2A的活性［9］，阻断癌细胞有丝分裂于G2／M 期［10］，破坏癌细胞骨架（超微结构）；提高免疫功能，增加NK细胞活性，又可在早期缩短白细胞在骨髓内成熟释放的时间，后期促进造血干细胞的增殖［11］。该药是中药斑蝥的有效成分斑蝥素经去甲基修饰而来。早在2000多年前，中医开始使用斑蝥治疗肿瘤。斑蝥，性味辛温，有毒，归肝胃经。药理作用为攻毒蚀疮，破血散结，是作用明显的攻逐类中药，且对肝肾等脏器无损害。研究［12］发现，去甲斑蝥素可以有效防止经TACE术后的肝功能反跳，表现在使用去甲斑蝥素与不使用1周后总胆红素、直接胆红素和白蛋白的数值不等：不使用者总胆红素和直接胆红素较高，白蛋白较低，且黄疸加重。TACE一方面有驱逐邪毒瘀结的作用，另一方面也可损伤人体造成气血壅滞，甚至经脉脏腑蓄血，这是一种急性的蓄结，故虽蓄而未至瘀。治疗上根据中医理论，亦宜急除之。去甲斑蝥素是攻逐类中药斑蝥有效成分的类似物，故有防止术后肝功能损害的作用，这对患者能否坚持和耐受再次的TACE治疗以及放疗、延长患者生存率至关重要。用康赛迪胶囊（含人参、黄芪、斑蝥等）治疗30例直肠癌患者1个月，显示本品能减轻患者症状体征，提高生存质量；改善T淋巴细胞亚群，对血、尿常规及肝、肾功能等无不良反应［13］。直肠癌晚期发生血道转移至肝门静脉的各级分支，门静脉瘤栓的供血动脉很难通过腹腔动脉－肝动脉造影显示［14］。对于多数癌栓，TACE不能阻断癌栓的营养供应［15］。综上所述，斑蝥烧鸡蛋，久服，吸收入血液，入门静脉及其分支，作用于转移灶；入直肠上、下动脉，作用于原发灶。它能及时清除TACE术后的坏死组织，保护肝功能；帮助患者耐受TACE和放疗损伤，保证三联治疗顺利进行。

图1 女，原发性直肠癌并肝转移 图1a 为首次TACE，行DSA显示肝内散在多发转移灶图1b 经TACE结合放疗序贯治疗，以及口服斑蝥炮制鸡蛋未断，行第6次TACE时，DSA显示转移灶完全消失 图2 男，42岁，原发性直肠癌并肝转移 图2a 为首次TACE显示肝内较大转移灶 图2b 经3次TACE，并接受序贯放疗后，行第4次TACE时，显示病灶较前明显增大

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