大剂量地塞米松在血液系统疾病治疗中的应用

魏莉 黄莺 陈勤奋

（1. 复旦大学附属华山医院护理部 上海 200040；2. 复旦大学附属华山医院血液科 上海 200040）

糖皮质激素（glucocorticoids）具有抗炎、抗毒、抑制免疫和抗休克等药理作用，临床应用广泛，但患者长期用药后会出现停药反应、感染、代谢紊乱（电解质、血糖、血脂）、体重增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松和股骨头坏死等不良反应。2011年2月，卫生部颁布了《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》[1]，规范了糖皮质激素的临床应用。关于给药剂量，以泼尼松（prednisone）为例，一般分为以下几种情况——①长期维持治疗剂量：2.5～15.0 mg/d；②小剂量：＜0.5 mg/（kg·d）；③中等剂量 ：0.5～ 1.0 mg/（kg·d）；④大剂量：＞1.0 mg/（kg·d）；⑤冲击剂量：对甲泼尼龙（methylprednisolone）为7.5～30.0 mg/（kg·d）。关于疗程，可分为以下几种情况——①冲击治疗（pulse therapy）：疗程多小于5 d，可迅速停药；②短程治疗：疗程＜1个月，停药时需逐渐减量至停药；③中程治疗：疗程在3个月内，生效后应减至维持治疗剂量，停药时也需逐渐减量；④长程治疗：疗程＞3个月，停药前须先过渡到隔日用药后再逐渐减量至停药；⑤终身替代治疗。

许多血液系统疾病都需要使用糖皮质激素单独或联合其他药物进行治疗，如自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）、免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）、慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma, SLL）、多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）和慢性嗜酸粒细胞白细胞（chronic eosinophilic leukemia, CEL）等。地塞米松（dexamethasone）是一种长效糖皮质激素，半衰期达36～54 h，与中效的泼尼松和甲泼尼龙的生物等效剂量比分别为0.75∶5和0.75∶4。地塞米松40 mg/d连用4 d治疗属大剂量冲击治疗，其单独或联合其他药物治疗MM、ITP、淋巴瘤和ALL的疗效确切，近年来已逐渐被纳入相关治疗指南或专家共识中。

1 大剂量地塞米松治疗MM

MM是一种以骨髓中单克隆浆细胞大量增生为特征的恶性疾病，以贫血、骨骼疼痛或溶骨性骨质破坏、高钙血症和肾功能不全为特征[2]，是第二常见血液系统肿瘤[3]。MM的传统化疗方案包括美法仑＋泼尼松方案（MP方案）、长春新碱＋卡氮芥＋美法仑＋环磷酰胺＋泼尼松方案（M2方案）和长春新碱＋多柔比星＋地塞米松方案（VAD方案），其中对MP方案耐药的MM患者换用VAD方案后也能达到较高的缓解率，且因该方案不含烷化剂，故可用于自体造血干细胞移植前的诱导治疗[2-3]。在VAD方案中，地塞米松起主导作用，剂量为40 mg/d，在第1～第4、第9～第12和第17～第20天经口服或静脉内注射给药[3]。

近年来，不断有新药和新的方案用于MM治疗。1999年，Singhal等[4-5]首次报道了一种老药沙利度胺（thalidomide）具有抗血管新生和免疫调节作用，并成功用于复发或难治性MM治疗。2003年，Weber等[5-6]联合使用沙利度胺和地塞米松（地塞米松的剂量和用法同上，TD方案）治疗初治MM，缓解率为72%。TD方案还可再联合脂质体多柔比星（pegylated liposomal doxorubicin）组成ThaDD方案，后者治疗年龄＞65岁的初治MM的总缓解率达84%[7]。沙利度胺类似物来那度胺（lenalidomide）同时具有抗新生血管形成、减少骨髓瘤细胞与骨髓基质结合和诱导细胞凋亡的作用，可联合大剂量地塞米松用作复发或难治性MM的二线治疗方案[5]。硼替佐米（bortezomib）是第一个进入临床试验的蛋白酶体抑制剂，2003年5月被美国FDA批准用于治疗晚期MM，2004年4月又在欧盟获得批准，并于2005年9月在中国上市。硼替佐米与大剂量地塞米松联合治疗具有协同作用，是晚期MM的一线治疗方案。目前，在美国国家综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）发表的《NCCN多发性骨髓瘤临床实践指南》[8]和《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2011年修订）》[9]中，含有大剂量地塞米松组分的VAD方案、TD方案、硼替佐米＋地塞米松方案（BD方案）、硼替佐米＋多柔比星＋地塞米松方案（BAD方案）、脂质体多柔比星＋长春新碱＋地塞米松方案（DVD方案）、硼替佐米＋沙利度胺＋地塞米松方案（BTD方案）、来那度胺＋地塞米松方案（LD方案）和硼替佐米＋来那度胺＋地塞米松方案（BLD方案）等均为推荐的初始诱导方案和挽救方案。此外，大剂量地塞米松也可单独用作MM的诱导方案或挽救方案[1,8]。对于年龄偏大或合并感染的MM患者，可适当降低地塞米松的给药剂量如减为20或30 mg/d，也可减少用药天数以减少疗程总剂量，进而降低严重免疫抑制发生的几率[1]。

2 大剂量地塞米松治疗ITP

原发性ITP既往也被称为特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpure），是因抗自身血小板抗体与血小板结合、致使血小板破坏而发生的一种常见血小板减少性疾病[10]，在成人中的发病率约为（5～10）/10万，其中育龄期女性的发病率高于男性[11]。初治ITP的一线治疗方案是给予糖皮质激素和静脉内输注用丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）。糖皮质激素一般以泼尼松为首选用药，剂量为1.0 mg/（kg·d），治疗4～6周后逐渐减量，然后以小剂量维持治疗3～6个月。该方案属中剂量、长疗程方案，副作用较大，且患者病情易在减量过程中复发。1991年，荷兰学者Dubbeld等[12-13]首次提出了大剂量地塞米松冲击治疗ITP的方案，并以地塞米松200 mg/d连用3 d治疗19例泼尼松治疗无效的ITP患者，结果显示有4例获完全缓解、其中3例获持续缓解，同时未见严重不良反应。不过，该方案因疗效不显著，未在临床上得到重视。以后受治疗MM的VAD方案的启发，Andersen[12,14]正式提出了一个大剂量地塞米松治疗初治ITP的方案，即以每28天为一个疗程、每疗程使用地塞米松40 mg/d连续治疗4 d共6个疗程。用该方案治疗10例ITP患者，结果全部获完全缓解，血小板计数达100×109/L以上且持续至少6个月，不良反应轻微，引起血液学界的重视。但随后有多位学者报告，大剂量地塞米松治疗复发或难治性ITP的有效率仅为50%左右且疗效也不能维持，仅能作为脾切除术前的暂时升高血小板计数或泼尼松治疗失败、或脾切除术治疗失败后的治疗选择[12,15]。不过，经过诸多学者10多年的随访研究，发现大剂量地塞米松治疗与泼尼松治疗相比确有优势，尤其是对初治ITP患者，大剂量地塞米松治疗的疗效显著、有效率达80%以上，可用作一线治疗方案；但对复发或难治性ITP患者，大剂量地塞米松治疗仅对少部分患者有效。

大剂量地塞米松治疗ITP有效的机理除了糖皮质激素能降低毛细血管通透性、抑制血小板抗体产生、抑制巨噬细胞破坏有抗体吸附的血小板和改善巨核细胞成熟障碍等多种效应外，还包括地塞米松可直接作用于淋巴细胞，触发淋巴细胞凋亡、抑制T细胞激活和B细胞分化以及调节吞噬细胞Fc受体等。地塞米松与血浆蛋白的结合率也较泼尼松低，故可有更多未结合的活性药物发挥治疗作用，疗效较其他糖皮质激素好。短期大剂量使用糖皮质激素能大大减少感染和血糖代谢紊乱的发生率[16]。在2009年中国《成人特发性血小板减少性紫癜诊断与治疗专家共识》[17]和2011年《成人原发性免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识（修订版）》[11]中，地塞米松40 mg/d连用4 d口服方案均被推荐用于初治ITP的一线治疗，但治疗期间需注意监测患者的血压和血糖水平的变化、预防感染、保护胃黏膜[11]。

3 大剂量地塞米松治疗淋巴瘤和ALL

3.1 治疗霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma, HL）

世界卫生组织将HL分为经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin’s lymphoma, CHL）和结节性淋巴细胞为主型的霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s lymphoma, NLPHL）， 其 中 CHL 又 可 分 为结节硬化型（nodular sclerosis）、混合细胞型（mixed cellularity）、淋巴细胞富集型（lymphocyte-rich）和淋巴细胞消减型（lymphocytic depletion）HL[18]。在《NCCN霍奇金淋巴瘤临床实践指南》[19]中，推荐的CHL一线治疗方案为多柔比星＋博莱霉素＋长春碱＋达卡巴嗪方案（ABVD方案）、多柔比星＋长春碱＋氮芥＋依托泊苷＋长春新碱＋博莱霉素＋泼尼松方案（Stanford V方案）和博莱霉素＋依托泊苷＋多柔比星＋环磷酰胺＋长春新碱＋丙卡巴肼＋泼尼松方案（BEACOPP方案）；推荐的NLPHL一线治疗方案为ABVD方案或再联合利妥昔单抗（rituximab）、环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松方案（CHOP方案）或再联合利妥昔单抗、环磷酰胺＋长春新碱＋泼尼松方案（COP方案）或再联合利妥昔单抗、环磷酰胺＋多柔比星＋依托泊苷＋长春新碱＋泼尼松方案（EPOCH方案）或再联合利妥昔单抗和单用利妥昔单抗。含有大剂量地塞米松的方案被推荐用作复发或难治性HL的二线治疗方案，这些方案包括地塞米松＋顺铂＋阿糖胞苷方案（DHAP方案）、依托泊苷＋异环磷酰胺＋米托蒽醌＋地塞米松方案（VIM-D方案）和吉西他滨＋卡波铂＋地塞米松方案（GCD方案）等，其中地塞米松的用法均为40 mg/d连续4 d经静脉内注射给药。

3.2 治疗非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）

NHL的异质性强，按肿瘤细胞来源可分为B细胞、T细胞和NK细胞淋巴瘤[18],常用化疗方案包括COP方案或再联合利妥昔单抗、CHOP方案或再联合利妥昔单抗和博莱霉素＋多柔比星＋环磷酰胺＋长春新碱＋地塞米松＋甲氨喋呤＋四氢叶酸方案（m-BACOP方案）或再联合利妥昔单抗等。《NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南》推荐的含有大剂量地塞米松的方案有：①序贯使用环磷酰胺＋美斯钠＋长春新碱＋多柔比星＋地塞米松和甲氨喋呤＋四氢叶酸＋阿糖胞苷方案（Hyper-CVAD方案），用于套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）、伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma, BL）、淋巴母细胞淋巴瘤（lymphoblastic lymphoma, LBL）、非皮肤型外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）和成人T细胞白血病-淋巴瘤（adult T-cell leukemia-lymphoma,ATLL）的一线高强度治疗以及复发或难治性CLL/SLL患者的治疗，地塞米松的用法为40 mg/d、在第1～第4和第11～第14天口服或经静脉内注射给药；②用于HL的DHAP方案和GCD方案也被推荐用作弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）和PTCL的二线治疗方案[20]。MCL、BL、LBL、非皮肤型PTCL、ATLL和DLBCL都为侵袭性淋巴瘤。

3.3 治疗 ALL

ALL是由不同分化阶段的淋巴细胞恶性增殖所产生的克隆性疾病，生物学特征和临床异质性很强，常用化疗方案有诱导缓解的长春新碱＋泼尼松方案（VP方案）和长春新碱＋柔红霉素＋左旋门冬酰胺酶＋泼尼松方案（VDLP方案）、缓解后巩固强化治疗的大剂量阿糖胞苷和大剂量甲氨喋呤以及维持治疗的巯嘌呤＋甲氨喋呤方案等[21]。在《NCCN急性淋巴细胞白血病临床实践指南》[22]中，含大剂量地塞米松的高强度方案Hyper-CVAD方案被推荐用于年龄＞40岁的成人ALL患者（无论费城染色体是否阳性）的诱导缓解治疗和费城染色体阴性的复发或难治性患者的挽救治疗。

Hyper-CVAD方案由Murphy等[23]于1986年提出，用于治疗儿童进展期BL和B细胞ALL，完全缓解率为93%（27/29例）。Koller等[24]用Hyper-CVAD方案治疗66例复发或难治性成人ALL，29例（44%）获完全缓解。Thomas等[25]用Hyper-CVAD方案治疗26例平均年龄为58岁的初治伯基特型ALL患者，21例（81%）获完全缓解，3年持续完全缓解率达61%。Kantarjian等[26]2000年统计了204例平均年龄为39.5岁的初治成人ALL患者的预后，发现完全缓解率为91%，5年生存率为39%，5年持续完全缓解率为38%；2004年统计了288例平均年龄为40岁的初治成人ALL患者的预后，发现完全缓解率为92%，中位随访63个月时的5年生存率和持续完全缓解率均为38%[27]。国内Xu等[28]报道，以Hyper-CVAD方案治疗53例初治成人ALL患者，完全缓解率为73.6%，2年生存率为82.9%，2年无事件生存率为87.3%。李渭阳等[29]报道，以Hyper-CVAD方案治疗14例成人高危ALL患者，10例（71.4%）获完全缓解，中位持续完全缓解时间为13个月。王华等[30]报道，以Hyper-CVAD方案治疗21例复发或难治性ALL患者，完全缓解率为76.2%；随访18个月，6例仍处于持续完全缓解期中。

大剂量地塞米松除在上述指南或共识中得到推荐外，Meyer等[31]还曾用于治疗温抗体型AIHA，剂量为40 mg/d连用4 d。

4 结语

大剂量地塞米松在血液系统疾病治疗领域中的应用主要分为两种情况：①治疗自身免疫性疾病如ITP、AIHA等，作用机制可能包括减少抗体产生、降低抗体与血细胞膜上抗原之间的亲和力、减少巨噬细胞膜的Fc和C3受体数量、减少抗体包被的血细胞在脾脏中的消耗等[10,32]；②单独或联合其他化疗药物治疗淋巴增殖性肿瘤如MM、淋巴瘤、ALL等，作用机制可能为溶解淋巴细胞[1]，大剂量用药时还可抑制细胞的有丝分裂，可作为细胞周期非特异性药物作用于S期和G2期并对G1/S期边界有延缓作用[33]。大剂量地塞米松以短期冲击法用药，但因需要反复治疗且此药为长效药物，故临床上仍需注意停药反应以及感染、骨质疏松、类固醇性糖尿病、消化道溃疡、高血压和精神症状等不良反应。

[1] 卫生部. 糖皮质激素类药物临床应用指导原则[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2012, 28(2): 增录2a-1-增录2a-32.

[2] 沈志祥. 浆细胞病[M]//王吉耀. 内科学. 2版. 北京: 人民卫生出版社, 2010: 825-832.

[3] 陈世伦. 重视多发性骨髓瘤的规范化治疗[J]. 中华内科杂志, 2005, 44(2): 81-82.

[4] Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma [J]. N Engl J Med, 1999, 341(21): 1565-1571.

[5] 克晓燕, 王艳芳, 杨玉花, 等. 多发性骨髓瘤的过去、现在和未来[J]. 中国实验血液学杂志, 2008, 16(2): 231-239.

[6] Weber D, Rankin K, Gavino M, et al. Thalidomide alone or with dexamethasone for previously untreated multiple myeloma [J]. J Clin Oncol, 2003, 21(1): 16-19.

[7] Offidani M, Corvatta L, Piersantelli MN, et al. Thalidomide,dexamethasone, and pegylated liposomal doxorubicin(ThaDD) for patients older than 65 years with newly diagnosed multiple myeloma [J]. Blood, 2006, 108(7): 2159-2164.

[8] National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Multiple myeloma,version 1. 2011 [EB/OL]. [2012-08-16]. http://guide.medlive.cn/guideline/guideline/view.php?guide_id=579.

[9] 中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会,中国多发性骨髓瘤工作组. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2011年修订）[J]. 中华内科杂志, 2011, 50(10): 892-896.

[10] 张广森. 特发性血小板减少性紫癜[M]//王吉耀. 内科学.2版. 北京: 人民卫生出版社, 2010: 863-866.

[11] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 成人原发性免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识（修订版）[J]. 中华血液学杂志, 2011, 32(3): 214-216.

[12] 姚庆民, 侯明. 大剂量地塞米松治疗特发性血小板减少性紫癜10年回顾[J]. 中华内科杂志, 2006, 45(10): 871-872.

[13] Dubbeld P, van der Heul C, Hillen HF. Effect of highdose dexamethasone in prednisone-resistant autoimmune thrombocytopenic purpura (ITP) [J]. Neth J Med, 1991,39(1-2): 6-10.

[14] Andersen JC. Response of resistant idiopathic thrombocytopenic purpura to pulsed high-dose dexamethasone therapy [J]. N Engl J Med, 1994, 330(22): 1560-1564.

[15] Warner M, Wasi P, Couban S, et al. Failure of pulse high-dose dexamethasone in chronic idiopathic immune thrombocytopenia [J]. Am J Hematol, 1997, 54(4): 267-270.

[16] 李志峰, 朱雄鹏. 难治性特发性血小板减少性紫癜的治疗进展[J]. 血栓与止血, 2011, 16(5): 231-234.

[17] 侯明. 成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识[J]. 中华血液学杂志, 2009, 30(9): 647-648.

[18] 沈志祥. 淋巴瘤[M]//王吉耀. 内科学. 2版. 北京: 人民卫生出版社, 2010: 810-824.

[19] National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hodgkin lymphoma,version 2. 2011 [EB/OL]. [2012-08-16]. http://guide.medlive.cn/guideline/guideline/view.php?guide_id=463.

[20] National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Hodgkin’s lymphomas, version 4. 2011 [EB/OL]. [2012-08-16]. http://guide.medlive.cn/guideline/guideline/view.php?guide_id=1339.

[21] 吴德沛. 白血病[M]//王吉耀. 内科学. 2版. 北京: 人民卫生出版社, 2010: 791-809.

[22] National Comprehensive Cancer Network (NCCN).NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Acute lymphoblastic leukemia, version 1. 2012 [EB/OL]. [2012-08-16]. http://guide.medlive.cn/guideline/guideline/view.php?guide_id=2998.

[23] Murphy SB, Bowman WP, Abromowitch M, et al. Results of treatment of advanced-stage Burkitt’s lymphoma and B cell (SIg+) acute lymphoblastic leukemia with high-dose fractionated cyclophosphamide and coordinated high-dose methotrexate and cytarabine [J]. J Clin Oncol, 1986, 4(12):1732-1739.

[24] Koller CA, Kantarjian HM, Thomas D, et al. The hyper-CVAD regimen improves outcome in relapsed acute lymphoblastic leukemia [J]. Leukemia, 1997, 11(12): 2039-2044.

[25] Thomas DA, Cortes J, O’Brien S, et al. Hyper-CVAD program in Burkitt’s-type adult acute lymphoblastic leukemia[J]. J Clin Oncol, 1999, 17(8): 2461-2470.

[26] Kantarjian HM, O’Brien S, Smith TL, et al. Results of treatment with hyper-CVAD, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia [J]. J Clin Oncol, 2000,18(3): 547-561.

[27] Kantarjian H, Thomas D, O’Brien S, et al. Long-term followup results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine,doxorubicin, and dexamethasone (Hyper-CVAD), a doseintensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia [J].Cancer, 2004, 101(12): 2788-2801.

[28] Xu W, Li JY, Qian SX, et al. Outcome of treatment with Hyper-CVAD regimen in Chinese patients with acute lymphocytic leukemia [J]. Leuk Res, 2008, 32(6): 930-935.

[29] 李渭阳, 孙爱宁, 吴德沛, 等. Hyper-CVAD方案治疗成人高危急性淋巴细胞白血病的疗效观察[J]. 中华血液学杂志, 2008, 29(1): 52-53.

[30] 王华, 吴巨峰, 姚红霞, 等. Hyper-CVAD方案治疗成人复发难治急性淋巴细胞白血病的疗效分析[J]. 广东医学,2011, 32(6): 793-795.

[31] Meyer O, Stahl D, Beckhove P, et al. Pulsed high-dose dexamethasone in chronic autoimmune haemolytic anaemia of warm type [J]. Br J Haematol, 1997, 98(4): 860-862.

[32] 徐从高. 溶血性贫血[M]//王吉耀. 内科学. 2版. 北京:人民卫生出版社, 2010: 759-780.

[33] 安玉姬, 盛立军. 地塞米松在肿瘤治疗中的应用[J]. 中国现代药物应用, 2009, 3(19): 120.