氨苯砜治疗15例对糖皮质激素耐药的成人原发性免疫性血小板减少症的临床疗效

丁天凌 吴蓓倩 朱萍 陈勤奋 谢毅

（复旦大学附属华山医院血液科 上海 200040）

原发性免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）既往称为特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpure），是一种获得性自身免疫性出血性疾病，约占出血性疾病总数的1/3。成人发病率约为（5～10）/10万，其中育龄期女性的发病率高于男性，而60岁以上老年人是该病的高发群体。原发性ITP的临床表现以皮肤黏膜出血为主，严重者可有内脏出血、甚至颅内出血，出血风险随年龄而增加[1]。一线治疗药物包括糖皮质激素和静脉内输注用丙种球蛋白（intravenous immuneglobulin, IVIG），但有20%～30%的患者对糖皮质激素耐药[2]。氨苯砜（dapsone）是麻风病一线治疗药物，国外从1989年开始用于难治性原发性ITP治疗并取得了一定的成效[3]。近年我们用氨苯砜在门诊治疗了15例对糖皮质激素耐药的成人原发性ITP，现报道如下。

1 病例与方法

1.1 病例

门诊求治的成人原发性ITP患者15例，其中男5例、女10例，平均年龄54.3（40～68）岁，均符合原发性ITP的诊断标准[1]，但经规范的糖皮质激素一线治疗无效或需使用泼尼松≥20 mg/d才能维持血小板计数在安全水平，病程超过3个月。其中，3例在施行脾脏切除术后使用糖皮质激素治疗仍无效，符合难治性ITP诊断标准[1]；5例曾合用达那唑（danazol）、1例曾合用长春新碱治疗。

1.2 治疗方法

氨苯砜口服，剂量为50 mg/d，如治疗8周后患者的血小板计数未≥30×109/L或未增加至基线值的2倍，则提高至100 mg/d。继续治疗4周后仍无效，则停药；如有效，则持续治疗至观察终点104周或因患者自身原因而停药。

1.3 观察指标

①临床出血症状。要求患者每天自行观察，每1～2周来门诊复诊。②血小板计数。每1～2周检测1次。③血红蛋白值。每1～2周检测1次。④肝、肾功能。每4周检测1次。

1.4 疗效判定标准

按文献的疗效判定标准[1]，分为完全反应、有效和无效。①完全反应：治疗后血小板计数≥100×109/L且没有出血；②有效：治疗后血小板计数≥30×109/L且至少是基础值的2倍，同时没有出血；③无效：治疗后血小板计数＜30×109/L或血小板计数增加＜基础值的2倍、或有出血。此外，比较氨苯砜治疗前和观察终点的血小板计数和血红蛋白值。

2 结果

2.1 疗效

15例患者的平均治疗时间为54.9（12～104）周。其中，4例患者因在治疗12周后未见疗效而停药；5例患者完成了104周的治疗；另6例患者的用药时间分别为18、22、34、44、52和86周。在11例用药时间＞12周的患者中，1例获完全反应、7例有效，另3例虽在用药1～3周内血小板计数增加、但不能维持，分别于18、22和52周后停药，判为无效。

2.2 不良反应

在观察终点，有5例患者的血红蛋白值降低，降低程度为10～30 g/L。其中，2例在治疗12周后停药，再次复诊时见血红蛋白值恢复；另3例还见总胆红素和间接胆红素水平轻度升高，未予特殊处理，但至观察终点停药后复查，血红蛋白值和肝功能均恢复正常。其余患者未见肝功能损害。全部患者均未见肾功能损害，亦未见胃肠道反应（恶心、呕吐、食欲缺乏）、头痛、皮疹；治疗期间也未发生氨苯砜过敏综合征等严重不良反应。

3 讨论

氨苯砜是一种对麻风杆菌繁殖有较强抑制作用的抑菌剂，但因其具有一定的免疫抑制、抗氧化剂和抑制中性粒细胞中自由基产生毒性的作用，故曾在1969年用于过敏性血管炎治疗[4]、1983年用于重型过敏性紫癜（Henoch-Schönlein purpura）治疗[5-6]。1989年以后，氨苯砜又陆续被国外研究者用于治疗经一线治疗无效的成人、儿童、青少年、孕妇和艾滋病毒感染者的难治性ITP[3,7-20]，剂量为每日1次、每次1～2 mg/kg，总有效率为40%～63%。氨苯砜治疗难治性ITP的起效时间自数周至数月不等，多数在2个月内起效，少数在1年内血小板计数达最高。可根据疗效和不良反应逐渐减量至维持剂量，以较长时间地维持疗效。但停药后易复发，再次用药后部分患者仍有效。国内蔡琦等[21]报道的一组25例资料显示，总有效率为44%，其中4例患者的血红蛋白值降低＞10 g/L。

氨苯砜的不良反应少而轻，耐受性好，可以长期服用，用于儿童、老人、孕妇和艾滋病毒感染者都较安全。氨苯砜治疗的常见不良反应为头痛、恶心和皮疹，少数患者会出现溶血性贫血和肝毒性[2,12]。Meeker等[16]统计发现，成人患者因氨苯砜引起高铁血红蛋白血症所致溶血性贫血而需要停药者的比例仅为2%，但在7例儿童患者中有2例因此而停药，故建议检测红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性作为使用该药前的筛选试验。Godeau等[12]的统计表明，虽然氨苯砜治疗时患者的血红蛋白值会降低，平均降低值为（20±11）g/L，但最大降低值只有33 g/L。此外，轻度溶血的患者不需治疗，胆红素、转氨酶水平仅轻微升高，这些在氨苯砜减量后一般都有所改善。

本组15例患者均为成人对糖皮质激素耐药病例，用药剂量为1～2 mg/（kg·d），除4例患者在治疗12周后因无效而停药外，在其余11例患者中的起效时间均为1～3周，其中1例获完全反应、7例有效，总有效率为53.3%；1/3患者的血红蛋白值降低，降低程度为10～30 g/L。结果与国内、外文献报道相近。

氨苯砜使血小板计数升高的机制尚未完全明确。动物模型提示，氨苯砜可抑制循环中抗血小板抗体的水平；也有研究发现，氨苯砜可抑制巨噬细胞介导的细胞毒性。但这些均未在临床治疗中得到证实。另有学者提出，氨苯砜诱导的溶血干扰了血小板网状内皮系统的破坏，即其具有网状内皮系统的竞争性抑制作用[14-16]。

目前，对成人原发性ITP患者在经糖皮质激素、IVIG和脾切除等一、二线治疗无效（包括不适合或不接受脾切除）、但仍需维持安全的血小板水平时的治疗宜个体化，推荐药物有硫唑嘌呤、环孢素、达那唑、利妥昔单抗、长春碱类药物、促血小板生成素和促血小板生成素受体激动剂等[1]。我们认为，尽管氨苯砜治疗ITP的机制尚不明了，但因其价格低廉、不良反应轻微、服用方便，故仍是有出血倾向且其他药物（方法）治疗无效或不适使用时的一种临床选择。

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