POZ锌指蛋白在发育和肿瘤发生中的作用

梅竹 杨予涛 徐志卿

（首都医科大学基础医学院，北京 100069）

POZ锌指蛋白（poxvirus and zinc finger）以前也称为BTB蛋白（broad complex，Tramtrack，Bricàbrac），最早在果蝇中发现该类蛋白。目前人们已经发现了200多个具有POZ结构域的蛋白，约占整个锌指蛋白的5%-10%。POZ蛋白的各个成员主要作为一种转录抑制因子而存在，通过调节细胞的分化与增值，从而影响发育的进程。人类的基因组大约编码60多个POZ锌指蛋白，其中一些是肿瘤相关蛋白［1-3］。由于POZ蛋白在发育和细胞命运决定中的特殊作用，多年来一直受到研究者的关注。本文就调节生物体发育和肿瘤发生的5个POZ锌指蛋白的相关研究进行综述。

1 POZ锌指蛋白的结构

POZ结构域是一个在进化上相当保守的结构域，从酵母到人都有POZ蛋白的分布。POZ锌指蛋白的N-末端含有一个POZ结构域，C-末端含有一个或多个锌指基序。POZ结构域一般由115-120个氨基酸组成，可以形成α-螺旋和β-折叠结构。50%左右的人类POZ蛋白中的保守氨基酸位于27位附近，同时这个区域中的15个氨基酸在60%以上的POZ锌指蛋白中完全保守。

大多数POZ蛋白作为一种转录抑制物存在，它主要是通过POZ结构域招募一些转录辅阻遏物，如NcoR（核辅阻遏物），SMRT（视黄酸和甲状腺激素受体沉默调节子），mSi3A和组氨酸去乙酰化酶抑制相关基因的转录活性［4-6］。不同POZ蛋白对辅阻遏物的亲合力不同，Bcl-6的POZ结构域与SMRT作用力很强，Kaiso蛋白只是选择性的与NcoR作用，而HIC-1蛋白并不与上述两个辅阻遏物相互作用［6，7］。POZ蛋白不仅可以表现转录抑制的活性，有时还能通过C端的锌指基序与DNA结合，对染色质DNA进行修饰和重建，引起局部核小体的解旋和重塑从而达到转录激活作用［8］。

2 POZ锌指蛋白在发育和肿瘤发生中的作用

自从在果蝇中发现了POZ锌指蛋白以来，在脊椎动物中也陆续分离得到了一些POZ锌指蛋白，其中一些POZ锌指蛋白对细胞的癌化进程和发育过程有着直接或间接的作用。目前，在人类的基因组中发现了一些参与发育和肿瘤发生的POZ蛋白，它们分别为早幼粒细胞白血病锌指蛋白（PLZF），B细胞淋巴瘤蛋白6（Bcl-6）、Pomemon（也称为LRF因子）、癌超甲基化因子1（HIC-1）、范可尼贫血锌指蛋白（FAZF）和Kaiso蛋白等。

2.1 PLZF在发育和肿瘤发生的作用

人类的PLZF基因定位在第11号染色体上。野生型的PLZF不仅可以通过抑制c-myc基因的转录而抑制肿瘤的产生，还可以引起细胞的生长抑制并使细胞处于静止期。当t（11；17）（q23；q21）染色体易位后形成PLZF-RARα 和RARα-PLZF 融合基因时，将造成早幼粒细胞白血病（APL）［9］。正常情况下，未融合的视黄酸受体α（RAR-α）可招募一些辅阻遏物抑制维甲酸信号的传导。当视黄酸与RAR-α结合后，RAR-α释放出辅阻遏物，从而激活依赖维甲酸的相关基因［10］。在APL患者中，由于突变的PLZFRAR-α融合体仍能募集一些转录辅阻遏物，如核辅阻遏物（NcoR）、组氨酸去乙酰化酶1（HDAC1）、视黄酸和甲状腺激素受体沉默调节子（SMRT）及Swi非依赖的3A蛋白［11，12］。在视黄酸出现时，它并不能完全解离阻遏物，从而影响RAR-α靶基因的表达，阻断了造血细胞分化所必须的视黄酸通路，激活如cyclinD1 等细胞周期调控因子，最终对细胞凋亡和细胞周期以及DNA损伤修复产生影响［13，14］。此外，PLZF-RAR-α的同源二聚体和多聚体还能加速p53蛋白的降解而抑制p53蛋白的抑癌活性，导致细胞的肿瘤化［15，16］。因此，利用人工设计合适的肽段抑制PLZF-RAR-α同源二聚体的形成，可为APL患者的治疗提供新的途径。

PLZF在调节发育上也有着十分重要的作用。利用同源重组敲掉PLZF的第二外显子，纯合小鼠全部表现为后肢骨骼缺陷，而前肢缺陷发生率则只有5%，且局限于端骨。PLZF还可以通过调节同源盒HOX基因和BMP7基因的表达控制四肢近端和远端结构前后轴向的形成，从而保证生物在正常的位置形成正常形态的躯干、肢体、头颅等器官［17，18］。研究发现，敲除PLZF的纯合小鼠与杂合小鼠以及对照小鼠相比，其睾丸变小，成年期精原细胞渐渐消失，精子的形成过程发生阻断［19］。此外，PLZF可以通过拮抗mTORC1而调节生殖前体细胞的自我更新［20］。最近的研究还发现PLZF还可以调节脂肪的形成［21］。

2.2 BCL6在发育和肿瘤发生中的作用

Bcl-6 基因也称LAZ3或Bcl-5 基因，编码分子量为92-98 kD 的蛋白，属于POZ蛋白家族的成员，也是一个转录抑制因子。该基因在生发中心B细胞和有生发中心B细胞表型的淋巴瘤细胞中高表达。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中Bcl-6 常发生重排、微缺失和点突变等突变。研究发现，在35%的弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，BCL6基因在不同染色体中都有易位现象。由于易位经常发生在BCL6基因的5'端非编码区，导致BCL6基因常常整合在异源启动子下游，如免疫球蛋白启动子，从而引起该基因的表达发生变化，影响一系列重要的癌基因、抑癌基因以及重要的免疫系统发育基因的表达，从而扰乱了B细胞淋巴库的平衡［22］。

在利用转基因小鼠模型来模拟t（3；14）（q27；q32）在DLBCL中易位的研究中发现，BCL6突变的转基因小鼠生发中心形成加速，同时后生发中心分化功能出现紊乱，从而导致总的免疫球蛋白含量的降低。同时，13%含有相同易位的BCL6转基因小鼠自发形成淋巴瘤，同时淋巴瘤发生几率在受到ENU（一种造成DNA点突变的烷化剂）诱导的情况下大大增高［23，24］。由于BCL6的易位是造成BCL发病机理的原因，因此，阻止BCL6不当的表达或者降低BCL6的表达是治疗BCL主要手段之一。目前，利用人工设计一些小肽抑制BCL6介导的转录或影响BCL6和辅阻遏物的作用已经有成功的报道［25，26］。

生发层是B细胞增殖、成熟和T-细胞依赖性抗原表位形成的中心。研究发现，BCL6缺陷的小鼠表现为生长迟滞、寿命短、有严重的炎症性疾病和生发层形成能力大大减弱等免疫缺陷。同时，研究还表明BCL6能抑制生发中心B细胞向末端分化B细胞的分化。微列阵研究也表明，生发层的B细胞中BCL6可以影响参与淋巴细胞的激活和分化、炎症反应，以及细胞周期的进程，是生发中心的重要调节因子［27，28］。有趣的是，与PLZF缺陷的小鼠相比，BCL6缺陷的小鼠双核精子的数目明显减少，精母细胞在中期I时细胞凋亡程度增大，同时BCL6也可调节细胞编程死亡蛋白基因（PDCD2）的表达［29］。因此，BCL6具有独特的免疫学和生殖学功能。

2.3 HIC-1在发育和肿瘤发生中的作用

HIC基因是由于其处于p53基因的临近位置而被发现，它的超甲基化将导致在肿瘤细胞的表达水平降低［30，31］。研究发现，HIC-1缺失的纯合小鼠在胚胎期或围产期死亡，杂合的HIC-1小鼠呈现一系列性别依赖的恶性肿瘤，即雄性小鼠癌化程度高，而雌性小鼠仅发生一些肉瘤和淋巴瘤［32］。最近研究发现，在HIC和p53同时缺失的小鼠比单独缺失p53的小鼠发生肿瘤的几率大大增高［33］。

HIC-1主要是通过HIC-1与SIRT1行成的复合体来调控制肿瘤发生的，即HIC-1-SIRT1通过与SIRT1启动子的结合而抑制SIRT1的转录。正常情况下，SIRT1没有被乙酰化，一旦被乙酰化将抑制p53基因的活性。HIC-1缺陷的细胞能够抵抗DNA损伤诱导和p53介导的凋亡，同时p53也可以增强HIC-1的转录。随着年龄的增长和外在环境的变化，HIC-1可能会发生缺失，从而导致SIRT1水平的升高，将会抑制P53的生长控制和凋亡功能，最终导致细胞的增生失控［34］。最近的研究还发现，HIC-1启动子区域的甲基化与结肠癌的发生有着密切关系［35］。

Miller-Dieker综合症是第17条染色体中的HIC-1基因缺失所致。HIC-1缺陷将导致大脑无脑回，特殊的颜面缺陷，同时HIC-1缺陷的小鼠一般在围产期死亡，并呈现发育的缺陷，包括发育滞后，矮小，颅面缺损等［36］。因此，作为一抑癌基因，HIC-1也具有重要的发育学意义。

2.4 Kaiso在生物体发育和肿瘤发生中的作用

Kaiso是第一个与Src蛋白激酶和细胞黏附连环蛋白p120ctn结合的POZ锌指蛋白，是Rho-GTPase和细胞黏附连环蛋白的调节因子［37］。像其他POZZF蛋白一样，Kaiso蛋白在N端存在一个POZ结构域，C端存在3个C2H2锌指结构。Kaiso的锌指结构不仅能识别非甲基化CpG区，也可以识别甲基化的CpG区。最近的研究发现，Kaiso主要通过其C端的锌指结构及附近基序识别基化的CpG区［38］。

Kaiso可以抑制由β-catenin介导Wnt途径的中下游靶基因MMP7的表达，从而在调控肿瘤迁移过程中起到重要作用［39］。同时，Kaiso还可能以甲基化依赖的方式与抑癌基因CDKN2A启动子的甲基化区域结合，从而抑制抑癌基因的表达［40］。近期的研究发现，p120ctn可以调节Kaiso在肺癌细胞中的分布，以磷酸化依赖的方式加强p120ctn和Kaiso结合，进而增强肺癌细胞的侵袭性［41］。

Kaiso蛋白在脊椎动物的发育中也起到十分重要的作用。Kaiso缺陷的非洲爪蟾的胚胎在原肠胚形成过程中胚孔的关闭和聚合阶段出现障碍。与此同时，研究还发现Kaiso缺陷的非洲爪蟾胚胎中还伴随Wnt11蛋白的表达增高［42］。如果wnt途径被异常激活，将导致β-catenin诱导的双轴胚胎的形成［43］。但有Kaiso缺陷的小鼠能够成活并且健康的生长，并没有出现肿瘤。研究者推测可能在有Kaiso缺陷的小鼠中，ZBTB4通过特异的识别Kaiso的结合位点和甲基化的CPGS位点，从而补偿Kaiso的功能使小鼠保持正常表型［44］。因此，Kaiso是wnt途径中一个十分保守的调节因子［45］，参与脊椎动物的发育过程。

2.5 Pokemon在生物体发育和肿瘤发生中的作用

Pokemon是最新被鉴定功能的POZ锌指蛋白，最早被称为FBI-1，随后也被称为LRF，也被称作ZBTB7A。Pokemon蛋白是抑癌基因p19ARF的调节因子，它通过与p19ARF启动子上多个结合位点的结合，参与对Pokemon基因介导的负调控。此外，Pokemon蛋白也可以负调控p53蛋白的活性。如果在小鼠胚成纤维细胞中敲除Pokemon基因，将会抑制不同组合原癌基因（Mys，H-rasV12）和T-抗原对其的转化。此外，反转录病毒介导的Pokemon的过量表达，在施加Mys，H-rasV12，T-抗原后，将会导致小鼠胚成纤维细胞在软琼脂中集落的形成。同时，如果在小鼠中过量表达Pokemon基因，也能明显促进未成熟T细胞和B细胞向瘤的转化［46］。

近年来，人们对Pokemon的表达和调节靶基因表达的机制进行了一系列的研究发现，Pokemon除了在淋巴瘤中高表达外，还在乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤和神经胶质瘤等肿瘤中高水平表达［47-50］。Pokemon除了抑制p53通路外，也可以通过竞争结合转录因子Sp1并招募负调节因子而抑制抑癌基因Rb的表达［51］。此外，Pokemon能通过增强Survivin基因的表达而促进乳腺癌的进一步恶化［52］。研究发现，过量表达Pokemon可以增加前列腺癌细胞PC-3的增殖，而表达Pokemon的siRNA可降低PC-3的细胞的增殖［53］。因此，Pokemon是一个独特的原癌基因和肿瘤发生的调节因子。

Pokemon蛋白在脊椎动物的发育中也起到十分重要的作用。研究表明，Pokemon可以调节cyclin A和E2F-4的表达而控制细胞增生与分化，进而调节脂肪前体细胞的分化和脂肪的形成［54］。也有研究表明，敲除Pokemon不仅导致小鼠胚胎的死亡，而且也可损害多种组织细胞的进一步分化［47］。

3 结语

POZ锌指蛋白的发现距今已有20多年了，期间POZ锌指蛋白的功能被不断的丰富和发展，然而POZ锌指蛋白作用的分子机制并不清楚。因此，研究 POZ锌指蛋白转录后修饰，以及上游调控网络的组成将会为其分子机制的阐明提供契机，同时为相关疾病的临床治疗提供理论基础。

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