人工胎盘的研究进展

李明亮，周成斌，章晓华

·综 述·

人工胎盘的研究进展

李明亮，周成斌，章晓华

人工股盘；胎儿；体外膜肺氧合；早产儿；

“胎儿是个患者（Fetus as a Patient）”是国际胎儿医学倡导的宗旨。随着医学技术的发展，胎儿医学已从产前诊断发展到胎儿外科。虽然宫内胎儿手术已取得显著成绩，但是手术后的早产是胎儿手术的主要并发症和致死原因之一。针对宫内治疗或其它产科原因引发的妊娠中期早产，基于体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技术的人工胎盘（Artificial Placenta）是胎儿宫外生命支持的重要技术。本文对人工胎盘的研究进展做一综述。

1 人工胎盘研发简史

早在1932年，英国作家Aldous Huxley在他的作品Brave New World中描述了人工胎盘的雏形，包括贮血器、人工肺、废物过滤器等，反映了人们对人工胎盘的渴望与追求。最初设想的人工胎盘经脐静脉输送氧合血，维持患有急性呼吸窘迫综合征的新生儿继续发育。1957年Harned HS等用人工心肺机做为人工胎盘支持宫内窒息的胎羊，但支持时间不足1 h。到1963年，Callaghan等［1］报道一只胎羊在人工胎盘转流40 min后成功分娩并存活。随后Zapol等［2］报道人工胎盘的支持时间可以达到55 h。到八十年代末，由日本东京大学Kuwabara Yoshinori教授领衔的团队开展人工胎盘的研究，为常规治疗无法存活的胎儿提供生命支持，也为胎儿外科术后早产提供补救措施，与此同时，建立一套宫外维持胎儿生长发育的孵育系统，也有利于开展胎儿生理与病理生理的实验观察和研究，人工胎盘支持下胎羊最长存活543 h［3-4］。进入九十年代，日本神户大学Sakata Masahiro等［5］将离心泵引入人工胎盘系统，胎羊在人工胎盘支持下最长存活237 h，存在肺生长发育和成熟的现象。到本世纪，Reoma等［6］在人工胎盘的研究中使用无泵型人工膜肺，在4 h的研究期间能够有效支持气体交换并保持胎羊血液循环正常。然而，到目前为止，人工胎盘尚未常规进入临床使用。

2 人工胎盘与新生儿体外膜肺氧合的区别

基于ECMO的人工胎盘与新生儿ECMO的主要区别在于人工胎盘支持下的循环模式是胎儿循环，支持的目的是替代胎盘功能，提供胎儿气体交换和营养支持等；新生儿ECMO下的循环模式是生后循环方式，支持的目的是呼吸支持和（或）循环支持。由此产生的区别见表1。

3 人工胎盘装置

如同ECMO一样，人工胎盘装置（见图1和图2）主要包括心泵和人工肺，是否还需要超滤器排出代谢废物在既往的研究中尚未提及。

3.1 心泵 生理性胎盘循环的动力来源于胎儿、母体的心脏跳动，胎盘血流量占胎儿心输出量的40%～50%。有学者提出无泵型人工胎盘，依赖胎儿心脏驱动血流通过人工肺进行氧合和排出二氧化碳［6］。但是脐血管插管容易引起血管收缩，使流经人工肺的血流无法有效控制，不能长时间的进行胎儿生命支持。因此大多数人工胎盘的研究包含有心泵。从Zapol［2］研究中的滚压泵，到Sakata［5］引入离心泵，人工胎盘心泵的发展伴随着体外循环动力泵的发展而变迁。借鉴胎儿体外循环的研究经验，人工胎盘使用的心泵需要有精细的流量控制，同时尽可能地减少预充量。轴流泵已在胎儿体外循环中应用，值得在人工胎盘中尝试。

3.2 人工肺 人工胎盘研究中最早使用转碟式人工肺，支持时间短；当硅胶膜肺出现以后，人工胎盘的支持时间明显延长［7］。但是预充量大，不太适合低体重的胎儿。中空纤维膜肺经过抗渗漏技术的改进，已成为人工胎盘研究中的主要人工肺。近来研制的中空纤维膜肺跨膜压明显减少，适合在无泵型人工胎盘中应用，但是支持的时间还比较有限，并且存在明显的低血压。为防止血栓形成或减少血液激活，不同品牌的中空纤维膜肺有各种涂层，这些涂层对胎儿的发育和人工胎盘支持期间出凝血机制的影响值得探索。

表1 人工胎盘与新生儿ECMO的区别

图1 Reoma等报道的将无泵环路引入人工胎盘

图2 Nobuya Unno等报道的示意图

3.3 含血预充 胎儿血容量少，人工胎盘装置需要含血预充，减少对胎儿红细胞比容（Hct）的影响，避免血液稀释影响血液携氧能力。人工胎盘研究中多采用孕羊血或提前采集的成年羊血。既往研究表明成年羊血红蛋白的氧离曲线相对于胎羊血红蛋白右移，成年羊血预充容易降低胎羊血液携氧能力，不利于组织间氧的释放。与此相反，人类的胎儿血红蛋白与成年型血红蛋白氧离曲线接近，宫内换血治疗胎儿血液疾病不影响胎儿存活，有力地证明了这一点。人类胎儿是通过提高血红蛋白含量来适应宫内低氧环境，妊娠晚期胎儿Hct为（0.54±0.05）。因此，人工胎盘装置应采用含血预充，保持人工胎盘支持期间较高的Hct。

4 插管［3-4］

脐血管是胎盘与胎儿连接的通路，因此，人工胎盘插管的主要部位是脐血管。理论上连接所有的脐血管将获得最大的流量，但是脐血管容易痉挛、收缩，在人工胎盘的循环中，经脐动脉流出的血流速度受血管管腔大小的影响比经脐静脉流入的血流速度更为明显，因此，不论是需要心泵的人工胎盘，还是无泵型人工胎盘，脐血管插管尖端都需要通过脐环进入胎儿体内，减少脐血管收缩对流量的干扰。Arens等［8］报道，平均体重2.45 kg的胎羊体内，经脐血管插入14G插管，插入长度60～80 mm，采用无泵型人工胎盘，平均流量可以达到139 ml/min，然而维持时间不超过4 h。为获得更有效的引流量，有文献报道经胎羊颈内静脉插管引出血液［9］，气体交换后输入脐静脉，平均流量可以达到94 ml/（kg·min），维持时间超过24 h，然而这种循环路径对胎儿循环的影响没有详细的报道。

5 人工羊水

胎儿的皮肤没有发育成熟，人工胎盘支持下的胎儿脱离母体后仍需要在液体环境中生存。胎儿的温度比母体高0.5～2℃，因此，人工羊水的温度在38～40℃。人工羊水的成分以晶体为主，如生理盐水、林格氏液等，还含有一部分胶体。为预防感染，增加抗生素，并且在人工胎盘支持阶段，不断监测羊水病原体感染征象，避免对胎儿生长发育的影响［3-4，10］。

6 人工胎盘对胎羊的影响

6.1 对循环系统的影响 经历数天至数周的人工胎盘支持，既往研究显示胎羊出现低血压、腹水、胸水以及皮下水肿，最终循环衰竭死亡［3］。这一方面可能与人工胎盘不恰当的预充液成分、转流中产生的全身炎症反应以及毛细血管渗漏等因素有关，另一方面也可能与胎儿心衰有关。有研究显示短时间的胎羊体外循环明显影响胎羊心肌收缩和钙离子代谢［11］。推测生理低氧状态下的人工胎盘影响胎羊心功能，探讨胎羊心功能恶化的作用机制有利于人工胎盘的长期支持。针对胎儿水肿，人工胎盘中增加透析或超滤有可能减少水潴留。

6.2 对呼吸系统的影响 人工胎盘主要针对胎儿肺发育进行支持。当人工胎盘氧供大于10 ml（min· kg），胎羊组织氧利用度没有变化；当氧供小于该值时，氧利用度明显受到抑制，表明胎羊在人工胎盘支持下的氧代谢与生理条件下的氧代谢一致［12］。Kozuma等［13］报道人工胎盘支持下胎羊出现间断性的呼吸运动。Yasufuku［14］检测人工胎盘支持前后羊水磷脂、血浆皮质醇和甲状腺素T3的含量，并且比较“湿肺”和“干肺”重量，观察肺组织超微结构等，显示人工胎盘支持下胎羊肺脏不断生长和成熟。表明人工胎盘对于胎儿肺发育是有利的。

6.3 内分泌代谢的变化 妊娠晚期胎儿肾上腺逐渐成熟，有学者观察到人工胎盘支持下胎羊温度下降后胎龄较大的胎羊出现氧利用度增加［15］，血浆去甲肾上腺素、肾上腺素、促肾上腺皮质激素、皮质醇含量上升。这对于生活在低氧环境中的胎羊长期存活不利，因此人工胎盘应避免低温。胎羊体外循环中也产生类似的应激反应，加大麻醉深度，减少应激反应，能够提高胎羊存活率［16］。对于人工胎盘长期支持的胎羊是否需要加大麻醉深度，减少人工胎盘对胎羊内分泌代谢的影响，值得深入研究。

7 人工胎盘支持的预后

日本学者报道，在人工胎盘支持下，无镇静、肌松药处理的胎羊最长存活236 h，有呼吸运动和肺发育现象［4，13-14］；经过镇静和肌松药处理的胎羊最长存活543 h，实验结束时胎羊未能转为自主呼吸［17］。Callaghan等［1］报道，3只经过人工胎盘支持40 min的胎羊成功脱离人工胎盘，自主呼吸，循环稳定，其中1只存活。说明人工胎盘可以作为胎儿宫外继续发育的重要生命支持手段，并能过渡到新生儿阶段，依赖自身发育成熟的器官存活。人工胎盘支持不成功的原因众多，有循环衰竭、插管不当、颅内出血、低氧血症或呼吸衰竭等，使用镇静和肌松药的胎羊可能因为呼吸肌发育不良导致生后呼吸窘迫［17］。与正常出生断脐后的胎羊相比，人工胎盘支持下的胎羊往往因为循环衰竭不能过渡到新生儿阶段，可能与人工胎盘中的预充、转流方式以及人工材料的接触等因素有关，因此，人工胎盘支持对胎羊循环状况的影响值得进一步研究。

8 总 结

人工胎盘的研究经历了数十年，已取得相对长时间的成功，也证明胎儿在人工胎盘支持期间存在生长发育，但是在技术环节中还很不成熟，对胎羊生理以及病理生理的变化认识不足，要成功将人工胎盘应用于临床并“分娩”胎儿仍需要学者们共同努力。

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1672-1403（2013）01-0053-04

2012-06-09）

日期：2012-11-08）

“十二五”国家科技支撑计划课题（2011BAI11B22）

510080，广东广州，广东省心血管病研究所广东省人民医院广东省医学科学院心外科［李明亮（南方医科大学研究生学院）］

周成斌，Email：zcbwwww＠163.com