解读2012年美国风湿病学会欧洲抗风湿病联盟狼疮肾炎治疗指南

王　立，张　文

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

2013年伊始，回顾刚刚过去的2012年，全球的风湿病学界取得了诸多的成就和进步，其中最大贡献之一是美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)和欧洲抗风湿病联盟(European League Against Rheumatism，EULAR)针对狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)的治疗和管理推出了各自的指南[1-2]。这些指南均基于全面系统的文献复习和严谨细致的统计学分析，条理清晰的从诊断、治疗到随诊、妊娠管理等方面进行了陈述和总结，每条推荐意见均由临床经验丰富的专家共同讨论达成共识。其中EULAR的建议是由欧洲肾脏病学会及透析和移植协会共同制订的。本文将对上述两个指南进行简要解读和对比。

诊断标准

LN定义为临床和实验室特点符合ACR标准，即蛋白尿持续>0.5 gd或大于(+++)，和(或)细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、管状管型或混合管型。有研究推荐，单次尿蛋白肌酐比>50 mgmmol可以替代24 h尿蛋白定量；“活动性尿沉渣”(除外感染>5个红细胞高倍镜视野，>5个白细胞高倍镜视野)可以替代细胞管型。LN最佳标准仍是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎[2]。

肾脏活组织检查指征

ACR认为，凡临床有活动性LN证据的初治患者，若无明确禁忌，均应进行肾脏病理检查。尤其以下几种情况更应行肾脏活组织检查：无明显诱因(如败血症、低容量、药物等因素)的血肌酐升高；24 h尿蛋白定量>1.0 g；连续2次以上尿蛋白≥0.5 gd，合并血尿(≥5红细胞高倍视野)或细胞管型(推荐等级C级：专家共识)。

EULAR也认为，临床表现、血清学及实验室检查可能无法准确预测肾脏组织学特点，LN肾脏穿刺指征应放宽，所有肾脏受累的征象，尤其是反复24 h 尿蛋白≥0.5 g，以及肾小球源性血尿和(或)细胞管型等，都可以成为肾脏穿刺的指征。但对于肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)<30 mlmin 的患者，肾脏穿刺需慎重，成人肾脏须大于9 cm才可考虑。穿刺最好在发病后的1个月内、使用免疫抑制剂之前进行。然而，如果由于各种原因无法进行穿刺，不能因此延误大剂量糖皮质激素的使用。

肾脏病理分析和评判

表1　国际肾脏病学会肾脏病理学会2003年狼疮肾炎分类标准

表1　国际肾脏病学会肾脏病理学会2003年狼疮肾炎分类标准

分型∕名称特点Ⅰ型∕轻微系膜型狼疮肾炎(minimalmesangialLN)光镜正常，免疫荧光见系膜轻微免疫复合物沉积。Ⅱ型∕系膜增殖型狼疮肾炎(mesangialproliferativeLN)光镜系膜细胞增殖，基质增多，免疫荧光见免疫复合物沉积限于系膜区。Ⅲ型∕局灶增殖型狼疮肾炎(focalLN)内皮细胞增殖，免疫复合物沉积于内皮下，<50%肾小球受累。Ⅲ(A)：活动性损害；Ⅲ(A∕C)：活动性及慢性损害；Ⅲ(C)：慢性损害。Ⅳ型∕弥漫增殖型狼疮肾炎(diffuseLN)内皮细胞增殖，免疫复合物沉积于内皮下，≥50%肾小球受累，分为弥漫节段性(IV⁃S)或弥漫小球性(Ⅳ⁃G)LN。Ⅳ(A)：活动性损害；Ⅳ(A∕C)：活动性及慢性损害；Ⅳ(C)：慢性损害。Ⅴ型∕膜型狼疮肾炎(membranousLN)肾小球毛细血管袢基底膜增厚，免疫复合物上皮细胞下沉积。Ⅵ型∕硬化型狼疮肾炎(advancedscleroticLN)90%以上肾小球硬化，无活动性病变。

治疗目标或终点

LN治疗的最终目标为长期保护肾脏功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量，提高生存率。应尽量达到完全缓解，即尿蛋白肌酐比<50 mgmmol(尿蛋白<0.5 gd)，且肾功能正常或接近正常(GFR在正常范围±10%以内)。部分缓解定义为蛋白尿降低≥50%和肾功能正常或接近正常。治疗目标最好在治疗开始后6个月内达到，最迟不能超过12个月。

治疗策略

治疗可分两阶段进行，ACR称为诱导缓解和维持缓解，EULAR则命名为初始治疗和后续治疗。

Ⅰ型和Ⅱ型LN

ACR推荐Ⅰ型和Ⅱ型LN患者一般不需要免疫抑制剂治疗(C级)。EULAR认为尿蛋白>1 gd的Ⅱ型LN患者若存在肾小球源性血尿，可单用低到中剂量激素(泼尼松0.25～0.5 mg·kg-1·d-1)或联合应用硫唑嘌呤(azatharaprine，AZA)1～2 mg·kg-1·d-1。另外，对于出现电镜足细胞病(微小病变)或间质性肾炎的Ⅰ型LN患者，也可考虑单用糖皮质激素或与免疫抑制剂联合治疗。

Ⅲ型和Ⅳ型LN

ACR推荐所有Ⅲ型和Ⅳ型LN的诱导缓解期均可予0.5～1 gd的大剂量激素冲击治疗3 d，之后行序贯泼尼松0.5～1 mg·kg-1·d-1治疗，几周后逐渐减量至最小有效维持量。同时选择环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)或霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)治疗，CTX剂量可采用500～1 000 mgm2体表面积，1次月静脉输注，共6个月；或500 mg，每2周1次静脉输注，共12次。MMF使用剂量则根据人种不同进行选择，2～3 gd口服(亚洲人剂量为2 gd)，治疗6个月。6个月后评估疗效，如病情改善，则可改为MMF 1～2 gd或AZA 2 mg·kg-1·d-1维持治疗。如病情未改善，则可行第2轮大剂量激素冲击治疗、重新序贯和减量，同时将CTX及MMF方案互换，剂量同上，再治疗6个月；如仍未缓解，可考虑应用利妥昔(抗CD20)单抗、贝利单抗(belimumab，anti-BLySBAFF)或钙调磷酸酶抑制剂(如环孢素A或他克莫司等)等二线治疗方案。

与ACR观点不同，EULAR建议可先给予Ⅲ型和Ⅳ型LN患者甲泼尼龙500～750 mgd治疗3 d，之后序贯泼尼松0.5 mg·kg-1·d-1共4周，在之后的4～6个月期间，将激素用量减至≤10 mgd维持。部分严重的肾病或肾外狼疮序贯剂量可提高至0.7～1 mg·kg-1·d-1，前3个月治疗无改善者推荐再次激素冲击治疗。

关于免疫抑制剂的用法，EULAR和ACR基本一致，但是由于EULAR主要针对欧洲白种人，因此MMF的推荐剂量为3 gd，CTX则采取小剂量用法(每2周500 mg静脉输注1次)。在部分有不良预后因素(如急性肾功能恶化，病理提示有严重细胞性新月体及纤维素样坏死等)的患者，可加大CTX使用剂量，如静脉用0.75～1 gm2体表面积共6个月或口服2～2.5 mg·kg-1·d-1共3个月。如无上述预后不良因素，AZA 2 mg·kg-1·d-1也可用于有MMF和CTX禁忌的患者作为初始治疗，但复发率往往更高。经初始治疗6个月如患者病情改善，则进入后续治疗阶段，可改为MMF 2 gd或AZA 2 mg·kg-1·d-1联合小剂量泼尼松5～7.5 mgd治疗，维持至少3年。随后如病情持续稳定，可首先考虑停用激素。对于初始治疗无改善者，可将MMF和CTX方案互换，或直接给予利妥昔单抗。EULAR还指出，MMF对非洲裔患者更加有效，且可以用于GFR<30 ml(min·1.73 m2)的患者。

Ⅴ型LN

对于合并Ⅲ型或Ⅳ型的Ⅴ型LN，治疗推荐与单纯的Ⅲ型或Ⅳ型一致。

对于单纯的Ⅴ型LN，ACR和EULAR一致认为诱导缓解治疗首选MMF(2～3 gd)+泼尼松(0.5 mg·kg-1·d-1)，6个月后如改善则改用MMF 1～2 gd或AZA 2 mg·kg-1·d-1维持治疗，如无改善改用CTX、钙调磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗。

Ⅵ型LN

以替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂治疗，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累情况使用。EULAR指南中提及了替代治疗方式的选择：仍在使用免疫抑制剂的患者尽量避免腹膜透析，以避免增加感染发生率；而对于抗磷脂抗体阳性的患者，如采取血液透析应警惕血管通路血栓形成。另外，如考虑行肾移植术，需选择患者狼疮活动度在较低水平至少3～6个月的时机进行。

其他

EULAR推荐指出，对于抗磷脂抗体综合征相关肾病(APS-associated nephropathy)患者，需给予羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)和(或)抗凝、抗血小板治疗。ACR提出血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)患者首选血浆置换治疗。

辅助治疗

因HCQ可减少肾病复发，降低心血管事件，改善预后而被推荐作为LN的基础治疗药物。

当患者24 h尿蛋白含量≥0.5 g，或尿蛋白肌酐比>50 mgmmol，或有高血压时，应使用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或受体阻断剂(angiotensin receptor blockers，ARB)，并控制血压在13080 mm Hg以下。

血低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)>2.6 mmolL(100 mgdl)时，推荐使用他汀类药物。

EULAR还对一些治疗细节做出陈述，如钙剂和维生素D的补充，预防接种需采用死疫苗，血白蛋白<20 gL或抗磷脂抗体综合征患者需抗凝治疗等。

随诊和预后

活动性LN在治疗期间应规律随诊，初治或复发2～4个月内应2～4周随诊1次，之后根据治疗反应调整随诊间隔。每次随诊需监测体重、血压、血肌酐、白蛋白、GFR、尿蛋白、尿沉渣、补体、抗双链DNA、抗磷脂抗体、血脂等。其中血肌酐(或GFR)、尿蛋白、血红蛋白和血压是LN长期预后的预测因素。每3～6个月全面评估全身狼疮活动度。

如病情恶化或对免疫抑制剂及生物制剂应答欠佳(尿蛋白降低<50%，持续蛋白尿超过1年或GFR恶化等)，以及疾病复发，都可考虑重复肾脏穿刺，明确是否有组织学进展或变化，以指导下一步治疗和预后。

妊娠管理

ACR推荐对有生育要求的患者尽量选择MMF治疗，因为大剂量的CTX可能导致患者停经和不孕，研究显示经18个月CTX治疗，25岁以下有12%、25到30岁之间有27%、31岁以上有62%的患者停经[1]。但MMF也有致畸作用(美国食品药品管理局分级为D级)，医师在处方MMF前应确认患者未怀孕，且怀孕前至少提前6周停止药物治疗。

妊娠期间如病情稳定，则无需特殊治疗；如病情轻度活动，可加用HCQ 200～300 mgd；如病情活动，则需用糖皮质激素，但应避免使用地塞米松、倍他米松等可通过胎盘的药物，必要时加用AZA 2 mg·kg-1·d-1治疗。EULAR提出，如病情仍无法控制，可供选择的药物还包括钙调磷酸酶抑制剂、静脉用免疫球蛋白，或免疫吸附及血浆置换等。

儿童LN治疗

EULAR推荐中还提出了针对儿童LN的治疗方针。与成人LN相比，儿童LN发病率更高，且病情常更严重，但诊断、治疗和随诊的原则与成人类似。随着患儿的成长，从儿科到风湿免疫专科的交接对于患者的预后非常重要。

总　　结

纵观上述ACR和EULAR关于LN的诊疗指南，其阐述系统、细致，给了风湿免疫科医师清晰、明确和有据可循的临床指导，使之可在临床实践中进行参考。然而，这些诊疗指南主要以美国和欧洲的临床试验为基础，可能有些细节并不符合我国国情，如亚洲患者和欧美患者对不同药物的疗效和不良反应存在差异。此外，这两个诊疗指南只是针对LN制订，而系统性红斑狼疮为多系统受累的疾病，患者可能存在肾脏以外多种脏器病变。因此，临床医务工作者应有选择地应用指南，充分结合患者的实际病情(如肾外病变、全身活动度等)和经济条件，为患者制定出更加可行和人性化的“个性化”治疗和随诊方案，切实让每个患者获益，真正提高其生存率和生活质量。

[1]Hahn BH, McMahon MA, Wilkinson A, et al. American College of Rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis[J]. Arthritis Care Res(Hoboken), 2012, 64:797-808.

[2]Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULARERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis[J]. Ann Rheum Dis, 2012, 71:1771-1782.