干细胞疗法产品的发展现状、研发进展及市场展望

马培奇

（上海医药行业协会 上海 200003）

干细胞疗法是自1968年开始用于临床医学的，其标志为当年完成了世上第1例骨髓移植术，后者至今仍被用于治疗某些肿瘤和遗传性血液系统疾病，但被移植的造血干细胞来源却逐渐从骨髓改为外周和脐带血了。全球现每年约进行6万例骨髓移植术，其中使用自体和同种异体造血干细胞完成骨髓移植术的患者数分别为近3.5万和2.5万例。除骨髓移植术外，预期来自多能间质干细胞（multipotent mesenchy-mal stem cells）以及来自多向多能胚胎干细胞（pluripotent embryonic stem cells）和诱导性多向多能干细胞（induced pluripotent stem cells）的产品也将分别于近、远期获准用于临床应用。

1 已上市的干细胞疗法产品

已上市和正在开发中的大多数干细胞疗法产品利用的均是间质干细胞。目前，至少有3种骨生物产品使用间质干细胞作为同种移植物基质，即NuVasive公司的Osteocel、Orthofix公 司 的 Trinity和 Skye Orthbiologies公司的LiquidGen，它们被相信能够促进骨生成和减少炎症。干细胞移植物是骨移植物市场中增长最快的部分，预期2015年其全球市值将达6亿美元。

间质干细胞疗法产品也已在韩国和加拿大获准用于其它适应证。FcB-Pharmicell公司的Hearticellgram-AMI是一种自体间质干细胞产品，2011年在韩国获得批准，用于注入冠状动脉内治疗急性心肌梗塞。Anterogen公司的自体间质干细胞产品Cupistem和Medipost公司的同种异体间质干细胞产品Cartistem于2012年1月同时在韩国获得批准，分别用于治疗肛门瘘以及软骨损伤和骨关节炎，但支持它们获准临床应用的相关研究数据至今还未公布。

2012年5月，Osiris治疗学产品公司的同种异体间质干细胞疗法产品Prochymal在加拿大获得批准，用于治疗难治性的儿科移植物抗宿主病。不过，Ⅲ期临床试验结果显示，Prochymal治疗对大多数患者无效，而其获准依据仅来自一小部分亚组患者的阳性数据。

2 开发中的新干细胞疗法产品

某些间质干细胞疗法产品可望不久即获准进入临床应用（表1）。其中，Gamida细胞公司的StemEx是一种基于多份脐带血的同种异体“成品”型间质干细胞疗法产品，开发的目标适应证为骨髓移植术，估计2013年内可获准上市。StemEx的竞争产品包括Mesoblast公司的间质干细胞产品，后者也为脐带血造血干细胞疗法产品，目前正在进行Ⅲ期临床试验。这两种产品都以满足现有骨髓移植术市场需求为目标，且均具有成为“巨型炸弹”级产品的潜力。

表1 现正处临床开发后期中的主要干细胞疗法产品

另一种有望获准上市的在研干细胞疗法产品是TiGenix公司（已于2011年被Cellerix公司兼并）的Cx601，其由来自同种异体脂肪的间质干细胞组成，目前正在进行用于治疗复杂性肛周瘘的Ⅲ期临床试验，估计2014年第2季度可获研究结果。

2.1 用于治疗心血管疾病的在研干细胞疗法产品

虽然间质干细胞在正常情况下不会产生在心血管病变中需予修复的细胞谱系，但一些临床研究却报告见有阳性结果。不过，作用机制不明，现主要被认为是间质干细胞的营养效应所致，即其在体内尽管会被迅速清除，但效应却能得以持续。

在这一亚领域处于开发领先地位的是Baxter医疗保健公司的来自自体外周血的造血干细胞产品，后者以注入心肌内方式使用，目前正在进行用于减少难治性慢性心肌缺血患者心绞痛发作频率的Ⅲ期临床试验，估计2016年6月可获主要研究结果。至今获得的研究数据显示，该产品能够修复心脏组织并提高心脏组织的血流量，从而减少患者的心绞痛发作频率和提高其运动耐力。

Baxter医疗保健公司产品的直接竞争者是NeoStem公司的AMR-001，其是一种来自自体骨髓的富含造血干细胞的产品，以注入栓塞相关动脉方式使用，目标适应证为治疗ST段抬高的心肌梗塞。缺血性组织生产的乏氧诱导因子会诱导产生基质衍生因子-1，而造血干细胞上的趋化因子CXC受体-4能与基质衍生因子-1结合，故AMR-001具有靶向缺血性损伤位置的性质。AMR-001目前正在进行Ⅱ期临床试验，估计2013年7月可获初步研究结果。与上述Baxter医疗保健公司产品相比，AMR-001因作用机制已得到较好的了解，这对其日后的审批过程是有利的。

其它处于开发后期的旨在治疗心血管疾病的干细胞疗法产品还有Aastrom公司的Ixmyelocel-T，其由来自使用微创程序得到的自体骨髓细胞（除间质干细胞外，还包括单核细胞和巨噬细胞）组成，这些细胞被认为能够促进免疫调节、血管生成和组织重构。Ixmyelocel-T目前正在进行用于治疗严重肢体缺血症和扩张性心肌病的Ⅲ期临床试验，估计2015年第1季度可获初步研究结果。Bioheart和Cytori两公司的干细胞疗法产品亦已分别进入了Ⅱ期临床试验阶段。Cardio3生物科学公司的C-Cure是一种能经该公司专有的“心脏修复”技术分化成心细胞、然后再注入心脏使用的自体间质干细胞产品，2012年1月已完成一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验。Cytori公司的来自脂肪的间质干细胞产品也于2012年2月完成了一项用于治疗心肌梗塞的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。但这两个干细胞疗法产品的研究结果至今仍未公布。Aldagen、Cardiogenesis和Pluristem治疗学产品等公司亦在开发用于治疗心血管疾病的干细胞疗法产品。

2.2 用于治疗其它适应证的在研干细胞疗法产品

间质干细胞的细胞保护和免疫抑制性质使得它们有望用于治疗类风湿性关节炎和节段性回肠炎（即克罗恩病）等自身免疫疾病。为此，在这一亚领域处于开发领先地位的Osiris治疗学产品公司的Prochymal正在进行一系列临床试验，以致力证实其对自身免疫疾病治疗的有效性。Alliancells生物科学和AlloCure两公司也在开发此类干细胞疗法产品。

糖尿病是干细胞疗法的重要目标适应证之一。干细胞衍生的胰腺胰岛β细胞能被移植至胰腺内，从而潜在治愈需予胰岛素长期管理的1型糖尿病患者。不过，在这一亚领域仍有一些相关问题亟待解决，包括能否避免移植后的排异反应、移植后有否长期的治疗应答和可否获得充足的供体等。Cellonis生物技术、Ixion生物技术和ViaCyte三公司都在开发此类干细胞疗法产品。

干细胞疗法研究与开发的另一个主要应用目标是治疗中枢神经系统疾病。目前，BrainStorm治疗学产品和NeuroGeneration两公司正在积极开发用于治疗帕金森病的干细胞疗法产品；Neuralstem公司则在研究来自胎儿组织的人神经细胞产品，后者被认为可能具有神经保护作用。ReNeuron公司也在研究一种来自胎儿的神经细胞产品ReN001，并已开始在缺血性卒中幸存者中进行一项临床试验。此外，Stem Cell治疗学产品公司的旨在使卒中后功能性脑质再生的NTx-265和StemCells公司的旨在治疗神经元蜡样脂褐质沉积症（即巴登病）的人神经细胞产品亦已进入了临床试验阶段。StemCells公司还在开发用于治疗阿尔茨海默病和年龄相关黄斑变性的干细胞疗法产品。

2.3 多向多能干细胞产品的研究与开发

胚胎干细胞研究已受到广泛重视，University College London和Pfizer两公司以及Advanced细胞技术公司目前都在探索胚胎干细胞产品用于治疗视网膜疾病的可能性，主要目标适应证是年龄相关黄斑变性，后者可经植入分化的胚胎干细胞予于逆转。Stemedica细胞技术公司也在使用一种“耐缺血”的视网膜色素上皮细胞产品进行着用于治疗年龄相关黄斑变性的早期试验。不过，胚胎干细胞疗法产品离获准上市时间相对较远，而诱导性多向多能干细胞因还存在相对基因组不稳性等问题，距临床应用时间更远。

3 近期干细胞疗法市场展望

2011年，全球干细胞疗法产品市值为27.2亿美元，但此市场几乎全由间质干细胞疗法产品组成和占有。此外，干细胞生物库和干细胞辅助产品的合计销售额也达26.5亿美元。干细胞疗法因应用前景广阔且研究与开发日益深入，其总市场预期到2016年将扩展至89亿美元（年复合增长率为10.6%）（表2）。干细胞疗法产品近期最可能在新型造血干细胞疗法以及心血管和自身免疫疾病的间质干细胞疗法方面取得重要进展，远期则有望在再生医学、包括器官再生及其置换方面获得突破。

表2 全球干细胞疗法市场发展预测