玫瑰糠疹的免疫学病因研究

陈慧君， 陈治国， 滕晓慧， 刘小伶， 才志刚

(河北省承德市中心医院， 河北 承德 067000)

玫瑰糠疹(pityriasis rosea，PR)是一种较为常见的具有特征性皮损的自限性皮肤病。1860年法国皮肤病学家Gilbert首先根据本病的临床特点(玫瑰红色圆形或椭圆形斑疹，搔抓后出现糠粃氧鳞屑)而命名为玫瑰糠疹并延用至今［1］。PR的病因和发病机制至今尚未阐明，目前有病毒感染、变态反应、自身免疫、遗传性过敏等各种假说，本文就免疫反应等方面的研究情况作一综述。

1 遗传特异性

PR多在春秋季节发病，有典型的临床表现，病程自限性，极少复发［2］。Allen 等［3］发现流行病学资料显示所观察的PR发病者中在全球的发病率较均一，不存在明显的地区、遗传及种族差异。

病例对照研究发现，PR患者哮喘、湿疹等病史比例较非PR患者明显升高。在随后一项基于人群的研究中显示，入组939例PR患者16%存在哮喘、花粉热或异位性皮炎等，但与健康组对照发现:14%PR患者与12%对照组成员存在特异反应性，7%PR患者与4%对照成员存在哮喘(P=0.29)，差异无显著性。不支持遗传特异性体质与PR发病的关系。

2 免疫反应

2.1 自身免疫反应性:Burch等提出自身免疫病因学说，认为PR发病机制可能是微生物感染后，郎格汉斯细胞(Langerhans cells，LC)将抗原递呈使淋巴细胞致敏，致敏淋巴细胞再次接触抗原即释放一系列淋巴因子(如巨噬细胞活化因子、白介素 －2、3、4、5、淋巴毒素、转移因子、皮肤反应因子、干扰素－γ等)，吸引炎症细胞，引起迟发型变态反应;同时产生CD8+效应T细胞直接攻击抗原，从而导致皮肤炎症反应。

Hosokawa报道28%PR患者检测到T淋巴细胞毒性抗体，这种自身抗体广泛存在于系统性红斑狼疮患者;同时 Durusoy等［4］报道一例白塞氏病患者伴发PR，支持PR发病与自身免疫有关;一项病例对照研究［5］(18例PR患者与18例健康对照)发现5例(27.8%)患者存在自身抗核抗体，对照组中未发现阳性患者，差异具有统计学意义(P=0.045)，但研究病例样本较小，结论需大样本研究进一步支持。

2.2 细胞免疫学:自Gibert命名PR的150年间，人们一直认为其病因与感染相关:全身症状、临床特征，病程发展较为固定，多数患者发病后免疫(不再复发)，具有明显高发病季节，红细胞沉降率明显升高，以上特点均有力的支持感染性病因;而季节变化特点、患者社会与经济条件较差、与呼吸道感染之间存在明确联系，甚至存在与PR患者接触后发病者等一系列情形也更支持PR由感染所致［6］。尤其在病毒感染方面更是做了大量研究，但最终均未获得确凿证据，这使得病毒感染病因的假说受到巨大挑战。Setsuya等的研究表明细胞免疫反应参与本病的发生，PR患者皮肤内浸润的细胞主要为辅助/诱导T淋巴细胞，表皮、真皮乳头内朗格汉斯细胞明显增多，角质形成细胞内出现HLADR抗原的表达。妊娠和骨髓移植后PR多发也支持了这一假说。皮损内血管内皮细胞粘附分子 －1(VCAM－1)和细胞间粘附分子－1(ICAM－1)高表达，提示细胞免疫反应参与发病。

2.2.1 朗格汉斯细胞(Lc)与 PR:Aiba 等［7－8］对 PR患者的皮损标本进行了组织病理和免疫组化研究，发现皮损部位发生了一些特异性组织病理改变:表皮内局部细胞间水肿，单核细胞向表皮内浸润并呈局灶性聚集，真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润。多数血管周围浸润的淋巴细胞为CD4、CD5、CD8、HLA－DR阳性细胞，亲表皮细胞主要为Th或Ts细胞，由此推断PR患者的表皮损伤与细胞免疫反应有关。免疫组化研究发现血管周围抗HLA－DR抗体和抗T细胞抗体的淋巴细胞浸润。除Lc外，OKT6抗原在表皮内树枝状细胞和表皮内浸润细胞上也有表达，说明Lc的局部分布与免疫有关，并在疾病的发生发展中起重要的作用。于波等［9］应用免疫组化法观察PR患者皮损中Lc的变化，发现在表皮和真皮中Lc明显增多，可能为表皮中Lc摄取抗原后在IL－2、TNF－＆等细胞因子的作用下携带抗原从表皮移行至真皮，在经真皮淋巴管到达局部淋巴结。同时研究中还发现PR患者的皮损中Lc树突明显增多增长，说明Lc受抗原刺激而活化。Lc是皮肤主要抗原递呈细胞，它参与抗原摄取、加工、递呈，介导迟发型变态反应的发生。Lc在摄取、加工、递呈抗原的过程中自身也受到不同程度的伤害，其原因推测可能是Lc在吞噬抗原后表达抗原性，被CD8+T细胞当作靶细胞杀伤所致。而PR患者真皮中浸润的淋巴细胞大部分表达CD45RO而CD45RA无表达，即可说明在PR患者皮损真皮中浸润的淋巴细胞主要为记忆性T细胞，证实细胞免疫在PR发病中可能起主要作用，而体液免疫不起主要作用。

2.2.2 CD4+/CD8+比值的变化与PR:PR患者T淋巴细胞亚群变化的研究也有一些学者进行了大量工作。Sugiura等［10］在PR患者恢复期的皮损中观察到，CD4+/CD8+浸润细胞的比例明显降低，认为这与恢复期PR患者的免疫抑制功能得到提高有关。Aiba等［11］运用流式细胞术(FCM)分析PR患者皮损中的淋巴细胞时发现32－88%是Leu－La+(CD5+)细胞，70－90%是Leu－2a+(CD8+)细胞，10－14%是Leu－3a+(CD4+)，70－90%是HLA－DR+细胞。孙晓杰等［12］检测PR患者急性期和恢复期外周血T淋巴细胞亚群的变化，发现PR患者外周血CD8+T细胞比例在急性期升高，明显高于恢复期，CD4+/CD8+比值显著降低，CD4+T细胞比例急性期与恢复期变化不大。这一结果说明PR患者急性期免疫细胞间的正常比例发生了变化，出现了机体免疫系统的失衡。

2.2.3 HLA－DR+细胞与PR:许多研究表明PR患者中HLA－DR阳性细胞明显增多，HLA抗原在免疫系统中是一类关键分子，HLA抗原的异常表达受各种调节因素的影响。Aiba等运用免疫过氧化物酶法进行研究发现，10名PR患者中有9名表皮细胞间存在HLA－DR抗原，而这一特征也被免疫电镜所证实。表皮角元细胞上有HLA－DR抗原表达，提示皮损部位表皮内存在细胞免疫反应。Yoshike T等采用双色荧光素活性细胞分析法研究PR患者和带状疱疹患者中HLA－DR抗原在外周血T淋巴细胞亚群的表达时发现HLA－DR抗原明显表达于外周血T淋巴细胞CD3+表面，与正常对照组相比差异具有统计学意义(P＜0.05)，T淋巴细胞亚群中HLA－DR优先表达于CD4+细胞表面，与正常对照组相比差异具有统计学意义(P＜0.05)，而HLA－DR抗原在PR患者恢复期降至正常水平。HLA－DR属于HLA－Ⅱ类分子，表达于免疫细胞表面如巨噬细胞，树突状细胞，成熟的B细胞等。还表达于激活的T淋巴细胞及激活的单核细胞表面，起到递呈抗原参与免疫调节的作用。

2.2.4 细胞因子与PR:T淋巴细胞根据其免疫表型与功能的不同分为CD4+辅助性T细胞(Th)与CD8+细胞毒性T细胞(Tc)。Th细胞又可分为Th1细胞和 Th2细胞。Th1细胞产生IL－2、IL－12、IFN－r等Th1类细胞因子，与细胞免疫有关;Th2细胞产生IL－4、IL－5、IL－6、IL－9、IL－10、IL－13等Th2类细胞因子，与体液免疫有关。有学者在细胞因子方面采用ELISA方法测定PR患者血清中IL－4和IL－12水平，指出IL－4水平较正常对照显著降低，IL－12水平较正常显著增高说明PR患者体内Th1亚群的细胞因子高表达，而调节Th2亚群的细胞因子则出现低表达，说明PR患者体内存在Th1细胞和Th2细胞免疫应答水平的失衡。但刘亚玲等［13］测定PR患者在不同时期血清中IL－2、IL－10、IFN－γ水平并与正常人对照，发现PR患者患病不同时期存在细胞因子分泌异常。病程≦4周时IL－2、IL－10水平降低，病程﹥4周时IL－2水平更低，IL－10水平趋于恢复。说明PR患者Th1细胞和Th2细胞免疫应答水平均受到抑制。两种结果的差异可能与不同细胞因子的相互调节机制不同或实验误差及小样本量等因素相关。胡玉贤等［14］研究发现VCAM－1在玫瑰糠疹患者皮损及皮损周围毛细血管中高表达，这可能与上调血管内皮细胞的细胞因子如 IFN －r，TNF－＆，IL－1，IL－3等相关，说明细胞免疫反应可能参与发病。

［1］Drago F，Broccolo F，Rebora A.Pityriasis rosea:an update with a critical appraisal of its possible herpesviral etiology［J］.Am Acad Dermatol，2009，61(2):303 －318.

［2］Sharma L，Srivastava K.Clinicoepidemiological study of pityriasis rosea［J］.Indian Dermatol Venereol Leprol，2008，74:647－649.

［3］Bjornberg AA，Tegner E.Pityriasis rosea.In:Freedberg IM，Eisen AZ Wolff K，Auster KF，Goldsmith LA，Katz SI，editors.Fitzpatrick ＇s dermatology in general medicine［M］.New York:McGraw Hill，2003.445 －450.

［4］Durusoy C，Alpsoy E，Yilmaz E.Pityriasis rosea in a patient with Behcet’s disease treated with interferon alpha 2A［J］.Dermatol，1999，26:225 －228.

［5］Chuh AAT.A prospective case control study of auto－immune markers in patients with pityriasis rosea［J］.Clin Exp Dermatol，2003，28:449 －450.

［6］Drago F，Broccolo F，Rebora A.Pityriasis rosea:an update with a critical appraisal of its possible herpesviral etiology［J］.Am Acad Dermatol，2009，61(2):303 －318.

［7］Aiba S.Immunohistologic studies in pityriasis rosea.Evidence for celluler immune reaction in the lisional epidermis［J］.Arch Dermatol，1998，121:761 －765.

［8］廖家，吴昌辉.玫瑰糠疹免疫病因学研究新进展［J］.岭南皮肤性病科杂志，2008，15(1):52 －54.

［9］于波，程滨珠，钟绮丽，等.玫瑰糠疹皮损中朗格罕细胞的超微结构［J］.复旦学报(医学版)，2006，33(1):110 －112.

［10］Sugiura H ，Miyauchi H，Vehara M.Evolutionary changes of immunohistoiogical characteristics of secondary lesions in pityriasis rosea［J］.Arch dermatol Res，1988，280(7):405－410.

［11］Aiba S，Tagami H.Invitro propagation of tissue－infiltrating Lymphoid cells from lesional skin by culture in L－2 containing medium［J］.Acta Derm venereol，1986，66(5):391－397.

［12］孙晓杰，郭英军，刘文力，等.玫瑰糠疹患者T细胞亚群检测及意义探讨［J］.中国中西医结合皮肤性病学杂志，2003，2(2):87 －88.

［13］刘亚玲，四荣联.玫瑰糠疹患者血清中IL－2、IL－10和IFN－r水平的研究［J］.河北医科大学学报，2009，30(9):923－925.

［14］胡玉贤，王爱学，李玉平，等.玫瑰糠疹皮损血管细胞黏附分子－1的检测［J］.中国皮肤性病学杂志，2007，21(7):395－396.

［15］Drago F，Rebora A.Treatments for Pityriasis Rosea［J］.Skin Therapy Lett，2009，14(3):6－7.