胰高血糖素与不同程度糖尿病关系的研究进展

汪开琳，梁干雄

(1.广东医学院，广东湛江524000；2.中山市人民医院内分泌科，广东中山528403)

胰高血糖素与不同程度糖尿病关系的研究进展

汪开琳1，梁干雄2

(1.广东医学院，广东湛江524000；2.中山市人民医院内分泌科，广东中山528403)

当前对于糖尿病是一种双激素疾病已达成共识，认为糖尿病发病主要是胰岛素与胰高血糖素共同作用的结果。胰高血糖素不仅与2型糖尿病(T2DM)的发病息息相关，也是1型糖尿病(T1DM)的重要致病因素，且胰高血糖素在糖尿病发展的不同阶段都起着重要作用。

胰高血糖素；1型糖尿病；2型糖尿病

目前，国内外对于糖尿病是一种双激素疾病已达成共识，认为糖尿病发病主要是胰岛素与胰高血糖素(Glucagon，Gg)共同作用的结果。但是，现阶段关于胰高血糖素在糖尿病发病中的病理生理基础方面的研究还不够透彻，对于胰高血糖素引起糖尿病高血糖的证据主要来源于短期研究，缺乏其对长期糖代谢影响的证据。为了解胰高血糖素在糖尿病发展不同阶段中的作用，本文就胰高血糖素与不同程度糖尿病关系作一综述。

1 胰高血糖素的作用及分泌调节

胰高血糖素是由胰岛α细胞分泌的29肽，可与肝细胞膜上相应受体结合，通过cAMP-PKA途径或IP3/ DG-PKC途径，激活肝细胞内的磷酸化酶、脂肪酶和与糖异生有关的酶系，加速糖原分解、脂肪分解和糖异生，使血糖升高。影响胰高血糖素的主要因素包括：血糖水平、胰岛内各激素间的相互作用、胃肠激素及神经系统的影响等。

血糖水平是调节胰高血糖素分泌的重要因素，当血糖水平降低时，可促进胰高血糖素的分泌，反之则分泌减少。而胰岛内各激素间通过旁分泌方式相互作用：胰岛素和生长抑素通过旁分泌方式直接作用于相邻的α细胞，抑制胰高血糖素的分泌，同时胰岛素又可通过降低血糖间接地刺激胰高血糖素的分泌。

近年发现胃肠激素也参与胰高血糖素的分泌调节，缩胆囊素和胃泌素可促进其分泌，而促胰液素则抑制其分泌。此外，交感神经兴奋可通过β受体促进胰高血糖素的分泌；而迷走神经兴奋则通过M受体抑制胰高血糖素的分泌。生理情况下，进食后胰岛素水平快速升高至高峰，而后逐渐下降；相反，胰高血糖素水平受抑制先下降，后逐渐上升至餐前水平。两者表现为相反的生物学效应。

2 胰高血糖素与不同病程1型糖尿病的关系

2.1 胰高血糖素与早期1型糖尿病1型糖尿病发病早期就存在胰岛功能异常。近年Greenbaum等[1]选择胰岛细胞抗体阳性、空腹血糖＜6.1 mmol/L、餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L的1型糖尿病(Type 1 diabetes，T1DM)患者，进行口服葡萄糖耐量试验(Oral glucose tolerance test，OGTT)，结果发现：受试者空腹和糖负荷后的胰高血糖素均不能被抑制，反映在1型糖尿病患者早期甚至还有一定量的胰岛素分泌时就已经出现α细胞功能的异常，提示高胰高血糖素血症可能是1型糖尿病患者出现糖负荷后高血糖的原因。

2.2 胰高血糖素与较长病程的1型糖尿病前期的研究认为较长病程的1型糖尿病患者胰高血糖素分泌抑制受限。Shah等[2]及Nyholm等[3]的研究都证实了一定病程的1型糖尿病患者无论空腹或者餐后都有高胰高血糖素血症的存在，提示1型糖尿病患者不仅存在β细胞功能缺陷，还有α细胞调节缺陷。其原因可能包括：①1型糖尿病患者可能存在自身免疫过程导致的α细胞功能原发改变；②胰岛素介导对α细胞分泌的抑制作用异常，这是由于胰岛内本身胰岛素水平的下降或者是自身免疫导致的已分泌胰岛素旁分泌作用减弱。③α细胞对胰岛素敏感性下降，即α细胞的胰岛素抵抗。目前的研究也证实高胰高血糖素血症导致1型糖尿病患者糖负荷后血糖升高主要是通过持续刺激肝糖产生。

3 胰高血糖素与不同病程2型糖尿病的关系

3.1 胰高血糖素与糖耐量异常Larsson等[4]对37例糖耐量异常(Paired glucose tolerance，IGT)的绝经妇女进行静脉精氨酸刺激试验，评估其分泌胰岛素及胰高血糖素的能力，发现这些妇女存在胰岛功能失调，表现为空腹胰岛素水平升高，精氨酸刺激后的胰岛素分泌量下降，胰高血糖素水平反常性升高。提示这些IGT患者存在胰岛素抵抗(Insulin resistance，IR)，并且IR的程度上调α细胞功能。胰高血糖素分泌增加是与糖耐量异常患者血糖升高相关的一个重要因素，可能是糖尿病发展的一个新的危险因素。Henkel等[5]在分析了IGT患者胰高血糖素和血糖关系后得出了相同的结果：受试者进食糖脂蛋白质混合餐前和餐后的胰高血糖素都较糖耐量正常者明显升高，并且胰高血糖素和餐后血糖强相关。在IGT患者中血糖抑制胰高血糖素分泌受损的机制可能是：IGT原发胰岛功能缺陷导致β细胞功能及本身胰岛素缺乏，放大了胰高血糖素的分泌，使得α细胞对血糖抑制的敏感性减弱。而相应的，胰高血糖素水平的升高也会导致β细胞功能异常。目前已证实IGT患者的胰高血糖素抑制受损导致的高血糖是通过不断刺激肝糖输出造成的，但是否可开发干预胰高血糖素分泌和作用的药物来控制早期糖尿病的高血糖还有待于进一步研究。

3.2 胰高血糖素与2型糖尿病研究表明，胰高血糖素是造成2型糖尿病高血糖的重要因素[6-7]。在Li等[8]的研究中，给实验小鼠持续注射胰高血糖素，可以使其的空腹血糖升高，致使小鼠发生糖耐量受损。而对于胰高血糖素在餐后血糖中的作用，一些研究得出了矛盾的结果。有些研究认为餐后血糖主要受胰岛素调节，胰高血糖素只在生理范围内发挥作用。但近年研究证实了胰高血糖素分泌异常是餐后血糖调节异常的重要因素[9]，认为胰高血糖素导致或维持糖尿病患者高血糖是通过增加肝糖原分解及增强糖异生的结果。导致2型糖尿病患者胰高血糖素升高的原因如下：

3.2.1 血糖对胰高血糖素分泌的调节在Salehi等[10]的离体实验中，他观察到老鼠胰岛在高血糖环境中反常分泌高水平胰高血糖素，并且得出两者的反应关系呈“U”型，即血糖水平升高不明显时会抑制胰高血糖素的分泌，而当血糖水平明显升高(＞16 mmol/L)时却会出现反常的高胰高血糖素血症。说明糖尿病患者的高血糖对胰岛α细胞有糖毒性，导致α细胞对血糖的敏感性下降。

3.2.2 胰岛素对胰高血糖素分泌的调节目前认为，2型糖尿病是一种遗传和环境因素共同作用而形成的多基因遗传复杂疾病，其特征为胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足、高胰高血糖素血症导致的肝糖输出增多。并且，胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足都和高胰高血糖素血症密切相关。一方面，2型糖尿病存在有α细胞的胰岛素抵抗。Diao等[11]的实验表明，胰岛α细胞存在有胰岛素受体。正常情况下，胰岛素可以通过三磷酸腺苷敏感性K(KATP)通道开放，通过磷脂酰肌醇3激酶(PI3-K)、胰岛素受体底物1(IRS-1)途径抑制α细胞胰高血糖素的基因表达和释放。而近年大量研究[12-13]证实，在2型糖尿病患者中，可以同时有高胰岛素血症和高胰高血糖素血症存在，提示胰岛α细胞可能存在有IR[14]。并且体外实验也证实，胰岛α细胞持续暴露于高浓度的胰岛素时，可发生IR，导致胰岛素抑制胰高血糖素的作用减弱。杜瑞琴等[15]在对高脂饲养的大鼠胰岛α细胞功能的研究中也得出，在IR的状态下，胰岛素对胰岛α细胞的胰高血糖素基因表达减弱，导致胰高血糖素水平升高。总之，胰岛α细胞的IR可能在分子水平上解释了2型糖尿病患者发生高血糖的机制[16]。但目前关于α细胞胰岛素抵抗的具体机制仍不是很清楚。另一方面，2型糖尿病患者存在胰岛素分泌量的相对不足，而胰岛素是胰高血糖素的生理拮抗剂。人们在早期研究中，发现2型糖尿病患者糖负荷后胰高血糖素明显升高，但给予一定量的胰岛素后其胰高血糖素的水平可以恢复至正常，说明胰岛素是抑制胰高血糖素释放的重要激素。2型糖尿病患者存在胰岛素分泌量的相对不足[17]，所以对胰岛α细胞分泌胰高血糖素的抑制作用减弱，导致2型糖尿病患者出现高胰高血糖素血症。

3.2.3胰岛α细胞基因异常胰高血糖素受体基因40号密码子的错义突变(Gly40Ser)可能与2型糖尿病发病密切相关[18]。目前仍不能排除2型糖尿病患者存在胰岛α细胞功能的原发异常。

3.3 不同程度2型糖尿病患者的胰高血糖素水平变化在孙晔子等[19]的研究中，根据C肽水平把2型糖尿病患者分为三组(胰岛素抵抗期、β细胞功能代偿期、β细胞失代偿期)检测患者的空腹胰岛素、胰高血糖素水平，得出三组的空腹胰高血糖素水平都较对照组明显升高，但在糖尿病早期，虽然β细胞代偿增加，但是由于α细胞存在IR，导致胰高血糖素相对增加；随着病程进展，β细胞功能衰竭，对α细胞的抑制作用减弱，胰高血糖素分泌明显增加；到糖尿病晚期，两者功能均衰竭，胰高血糖素水平逐渐下降，但较正常对照组仍偏高。王昕等[20]认为胰高血糖素促进2型糖尿病发展的机制是通过提高cAMP依赖的蛋白激酶来影响肝细胞合成葡萄糖和酮体。关于胰高血糖素在不同程度糖尿病患者中的影响及其作用机制，我们仍需要更多相关的研究进一步证实。

4 总结

在1型糖尿病和2型糖尿病发病和发展过程中，胰高血糖素都起着重要的作用。但胰高血糖素在糖尿病发病进程中的影响有待进一步的研究。同时，由于胰高血糖素对糖尿病的发生和持续的作用已不可否认，降糖新药胰高血糖素拮抗剂已面世，对于这类新药在糖尿病患者体内的作用模式，我们了解的仍不全面，也缺乏大量的询证医学证据来评估这类药物的长期效益。总之，我们还需要不断地拓展对胰高血糖素的体内、体外研究，以期更好地为糖尿病治疗提供新思路。

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Research progress of the relationship between glucagon and varying degrees of diabetes.

WANG Kai-lin1,LIANG Gan-xiong2.1.Guangdong Medical College,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA;2.Department of Endocrinology, Zhongshan People's Hospital,Zhongshan 528403,Guangdong,CHINA

Diabetes is a dual-hormone disease,which is regarded as the result of the role of insulin and glucagons(Gg).Glucagon is not only closely related to the pathogenesis of type 2 diabetes(T2DM),but also an important pathogenic factor for type 1 diabetes(T1DM).Furthermore,glucagon plays an important role in the different stages of the development of diabetes.

Glucagon;Type 1 diabetes;Type 2 diabetes

R587.1

A

1003—6350（2013）19—2884—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.19.1201

2013-03-25)

汪开琳。E-mail：sunwangkailin@163.com