ALG(猪)联合FU、CTX预处理进行异基因干细胞移植治疗再生障碍性贫血患者诱发自身免疫性溶血性贫血1例

展新荣，王 羽，尹俊杰，梁 波，王中良，李志慧，张彦平，朱秋实

(新乡市中心医院，河南新乡453000)

患者女，17岁，以“皮肤紫斑伴发热、牙跟出血1周”为首发症状于2010年8月20日入院。既往体健，无关节疼痛史，无有害物质及放射线接触史。入院查体:重度贫血貌，全身皮肤黏膜散在紫斑，未见皮肤色素沉着及发育异常，浅表淋巴结不大，巩膜无黄染，口腔多发血泡，咽稍红，扁桃体不大，胸骨无压痛，心肺未见异常，肝脾肋缘下未触及。血常规:WBC 1.7 ×109/L，淋巴细胞 0.82，RBC 4.6 ×1012/L，HB l26g/L，PLT 141 ×109/L。网织红细胞0.005;CD55/CD59阴性，糖水试验、酸溶血试验、直接抗人球蛋白试验(DAT)均阴性，输血前抗体筛查反复检查未见异常;LDH正常，T淋巴细胞亚群:CD+4T细胞/淋巴细胞、CD+4T细胞/CD+3CD+8T细胞均正常。铁蛋白67 ng/mL，中性粒细胞碱性磷酸酶染色阳性。髂骨和胸骨骨髓象均显示，增生重度减低，粒红系及巨核细胞明显减少且形态正常，淋巴细胞、网状细胞及浆细胞等非造血细胞比例明显增高，骨髓小粒空虚，可见较多脂肪滴。骨髓活检:造血细胞均匀减少，脂肪组织增加。骨髓染色体核型正常;腹部彩超:肝脾不大。诊断极重型再生障碍性贫血(VSAA)。确诊后给予环孢素(CSA)胶囊100 mg，1次/12 h，口服，同时给予对症及支持治疗，积极行同胞间配型。于2010年11月2日移至百级层流病房行同胞全相合的异基因干细胞移植，－5 d输30 GY辐照洗涤红细胞4 U、血小板1个治疗量支持治疗，给予环磷酰胺(CTX)3 g，每天1次，－5～－3 d，氟达拉滨(FU)50 mg，每天1次，－5～ －3 d，抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)1 700 mg，每天1次，－5～－3 d，氢化考的松100 mg预防ALG不良反应。－3 d晨尿呈浓茶水，未引起临床重视，－2 d血红蛋白由62 g/L降至37 g/L，－1 d间接胆红素由正常升至 39.7 μmmol/L;LDH 由正常升至 10 440 U/L，DAT+;盐水配血主侧无凝集，次端无凝集，凝集胺配血:主侧无凝集，次端弱凝集;卡式配血，主侧无凝集，次端弱凝集。－2～+3 d甲泼尼松80 mg，1次/12 h，3 d，－1 ～ +5 d 丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)应用，+1、+3、+4、+5 d输洗涤红细胞8 U(30 GY照射)，－1 d起CSA 125 mg，1次/12 h联合小剂量甲氨蝶呤预防AVHD，同时兼顾抗溶血治疗，积极给予输注同型洗涤红细胞4 U、+7 d直抗转阴、尿潜血转阴，LDH降至正常，随访35个月，血象正常，未再溶血。

讨论:回顾患者发生急性溶血时间相关的治疗:ALG(猪)1 700 mg，每天1次，－5～ －3 d;FU 50 mg，每天1次，－5～－3 d;－5 d输30 GY辐照洗涤红细胞4 U、血小板1个治疗量。治疗前、后患者检查结果，－3 d出现血红蛋白尿，－2 d间接胆红素升高、Coombs证实存在IgG和C3型抗体，即提示与药物相关的溶血发生。

本例患者血清补体成分明显减低，DAT试验IgG和补体C3强阳性，提示溶血的可能机制是ALG结合红细胞表面抗原激活补体途径，符合Ⅱ型超敏反应。北京协和医院内科张薇于2011年11月报道1例ALG(猪)治疗VSAA并发溶血性贫血，与本例极其相似，本例患者发生自身免疫性溶血性贫血(AIHA)最大可能为ALG(猪)所致。复习近年来FU诱发淋巴增殖性疾病患者发生AIHA的报道，发生率为10% ～25%。Dearden等注意到患者使用FU/CTX治疗的直接抗球蛋白试验阳性率比单用FU治疗要低的多。Basti-Oil等在1992年曾率先报道了2例CLL患者在单独应用FU后出现了严重的AIHA。1996年Byrd也曾报道了1例CLL患者在单独应用FU后发生了AIHA，最终患者死亡。以后陆续有少量的个案报道，发现FU有引起AIHA发生的可能，或能使原有AIHA的CLL患者症状加重，甚至是致命性的，且治疗困难。其发生机制不清，总结其可能机制:①FU抑制了T细胞，而正常T细胞可抑制能产生抗体的自身反应性淋巴细胞，从而导致自身抗体的产生，引起AIHA。②FU抑制了T细胞，调节T细胞功能的紊乱，被抑制的自身抗体释放给局部的红细胞抗原是发病的机制。③FU抑制从弱到强，在尚未达到完全抑制时，出现免疫紊乱，导致自身抗体短时间明显增加，引起AIHA。还需鉴别诊断的是迟发性溶血性输血反应，但此病发生率很低，小于1/3 200，诱导期长，本例患者溶血性贫血在输血后2 d出现，且发生溶血后继续输注洗涤红细胞和血小板，未见再次溶血，可见本例患者溶血与输血可能性小。

糖皮质激素治疗AHIA的效果是明确的，但其预防效果是不佳的。我们在国内第一次报道了VSAA的患者在预处理治疗3 d后引起AHIA的情况。对该现象的机制、高危因素、预防和治疗方式都不甚明确，有必要提醒临床医师在VSAA异基因干细胞移植预处理治疗中存在诱发AHIA的风险。