支气管哮喘的治疗研究热点

吉宁飞 黄茂

·讲座与综述·

支气管哮喘的治疗研究热点

吉宁飞 黄茂

支气管哮喘（哮喘）是常见病、多发病，全球约有3亿哮喘患者，我国有3000万患者受累。随着“全球哮喘创议”（GI⁃NA）的推广，众多的哮喘患者得到了规范化的诊治，哮喘的临床控制水平明显提升。但目前哮喘的病因以及发病机制仍不清楚，重症哮喘患者的治疗效果较差，病死率较高，所产生的医疗负担甚至超过哮喘总费用的50％［1］。因此，哮喘的基础与临床治疗研究，仍是呼吸系统疾病的研究热点，特将近年来的相关重要治疗研究做一综述。

1 哮喘的药物治疗

近年来，一些新治疗药物和治疗方法面世，部分已经取得了好的治疗效果，尤其是重症哮喘。

1.1 SMART策略 Cates等［2］研究表明，对于中、重度的哮喘患者，维持治疗采用吸入布地奈德/福莫特罗每日2次，临时缓解症状时，同样吸入布地奈德/福莫特罗以代替短效β2⁃受体激动剂（SA⁃BA），哮喘的重度急性发作将显著降低。该策略是使用单个吸入器作为维持治疗和缓解治疗，称为SMART策略，也可推广至使用包含福莫特罗的复方吸入器，不需要考虑其中的激素成分。然而，该方案并不适用于沙美特罗或者每日1次的β2⁃受体激动剂，例如茚达特罗（inda⁃caterol）和维兰特罗（vilanterol），这些药物可因剂量积累而出现不良反应。应用SMART策略的科学理论是由于使用了吸入性糖皮质激素（ICS）作为急救方案，ICS具有快速的抗炎作用，从而能避免炎症叠加后所导致的哮喘急性加重［3］。SMART策略对中、重度的哮喘患者有效，但在重度哮喘患者中的应用研究仍不多［2］。当患者忘记吸入布地奈德/福莫特罗作为维持治疗时，SMART策略可能仍有效。目前，将布地奈德/福莫特罗仅作为缓解治疗用药，而同时不作为维持治疗的治疗方案是否有效还需要进一步研究［4］。

1.2 新的激素 目前一些新的ICS已在临床应用，临床效果均相似，但由于药效性质不同，因此全身暴露有所差别。因为重症哮喘患者需要更高剂量的ICS，因此选择全身效应少的ICS，显得尤为重要。环索奈德（ciclesonide）是一个前体药物，吸入后在肺部被酯酶活化为具有药理活性的代谢物去异丁酰基环索奈德（des⁃ciclesonide），而很少在口咽部活化，因此具有最少的全身效应以及局部不良反应［5］。因此在治疗重症哮喘时，选用高剂量的环索奈德较合适。

目前所有的ICS都可以被肺吸收，因此都具有潜在的全身不良反应。为了重症哮喘患者能够更安全地应用ICS，具有较少的口服生物效应、较少的肺部吸收以及能在循环中失活的ICS，成为安全ICS的选择和研制目标。

1.3 新的支气管扩张剂 支气管扩张剂在减少重症哮喘患者的症状中起着重要的作用。前述可见，目前与ICS组成的固定剂量吸入器中的长效β2⁃受体激动剂（LABA），已作为急救治疗用药。由于支气管扩张剂可减轻和预防支气管收缩，因此成为哮喘管理的基本用药。

1.3.1 每日1次的β2⁃受体激动剂：由于具有拮抗气道平滑肌收缩的作用，因此β2⁃受体激动剂是最有效的支气管扩张剂。重症哮喘的治疗中，LABA中的沙美特罗和福莫特罗联合激素的复方吸入器，其疗效明显。单独应用LABA会增加哮喘的重度急性发作和死亡率，而联合激素的复方吸入器则无此不良后果。一些每日1次的β2⁃受体激动剂（超级LA⁃BA）正在进行临床研究，包括茚达特罗［有的国家已批准用于慢性阻塞性肺疾病（COPD）］、卡莫特罗（carmoterol）、奥达特罗（olodaterol）和维兰特罗，这些超级LABA必须联合激素组成复方制剂后才能用于哮喘。目前临床已有糠酸氟替卡松/维兰特罗和莫米松/茚达特罗组成的复方吸入器［5］。

1.3.2 长效抗胆碱能药（LAMA）：抗胆碱能药的首选治疗对象是COPD患者，因为其仅能阻断胆碱能所导致的支气管收缩，因此疗效不如β2⁃受体激动剂，而β2⁃受体激动剂可逆转所有的支气管收缩反应，包括组胺、白三烯（LT）D4和前列腺素（PG）D2等炎症介质的直接效应。近来临床研究显示，在标准联合治疗的基础上加用噻托溴铵可能有助于减少哮喘的发作次数［6］。一些基础研究也显示，噻托溴铵可以抑制气道的嗜酸性粒细胞（EOS）炎症和气道高反应性（AHR）［7］，也能够抑制 Th2型细胞因子的释放［8］，减少黏蛋白基因表达和气道重塑［9］，抑制中性粒细胞炎症和气道纤维化［10］。其他正在COPD领域进行临床试验的LA⁃MA，包括每日1次的格隆溴铵（glycopyr⁃rolate）和GSK573719，每日2次的阿地溴铵（aclidinium bromide）。以后可能出现LABA/LAMA/ICS的三药复方制剂，方便应用于重症哮喘患者。

1.3.3 新颖的支气管扩张剂：考虑到哮喘患者应用LABA安全性，因此目前正寻找能够替代的新颖的支气管扩张剂，但实际较困难。如血管活性肠肽类似物和钾通道开放剂等，由于其扩张血管的作用大于扩张支气管的作用，而具有明显的不良反应。稳定的血管活性肠肽类似物Ro 25⁃1553对哮喘患者具有支气管扩张作用，但其作用不及吸入福莫特罗［11］。Rho激酶抑制剂虽然对扩张支气管有效，但却有明显的毒性。近来体外研究发现，苦味觉受体激动剂如奎宁、氯喹、糖精等，通过增加局部钙离子的释放，导致气道平滑肌细胞开放和过度极化，从而松弛人类的气道［12］。动物实验中也发现，吸入苦味剂所产生的支气管扩张作用比β2⁃受体激动剂更有效。茶碱类通过抑制气道平滑肌细胞的磷酸二酯酶3（PDE3），从而松弛人的气道平滑肌，因而选择性PDE3抑制剂如西洛他唑、米力农等都是有效的支气管扩张剂。然而，既往研究曾证实PDE3抑制剂可增加心血管疾病的死亡率而限制其临床应用。目前联合的PDE3/4抑制剂的吸入治疗，正在哮喘和COPD领域进行研究［13］。

1.3.4 抗IgE：目前仅有奥马珠单抗批准用于重症哮喘的治疗，很多临床试验已证实奥马珠单抗治疗重症哮喘时，可减少口服激素和ICS的维持剂量，减少重症哮喘患者（尤其是儿童）的急性加重［14⁃16］。

1.4 炎症介质的靶向治疗 在哮喘的炎症过程中，有＞100种炎症介质参与，单个阻断的疗效可见一斑。ICS可以抑制多种炎症介质的合成，但对重症哮喘的疗效也较差。因此在高剂量ICS的治疗基础上，加用炎症介质拮抗剂治疗可能有益。另外，部分重症患者表现为中性粒细胞占优势，故拮抗中性粒细胞炎症可能获益。

1.4.1 脂质介质阻断剂：目前仅有的脂质介质阻断剂是白三烯拮抗剂，其可阻断半胱氨酸白三烯受体，但疗效远低于ICS，仅仅作为重症哮喘时的联合治疗。LTB4是中性粒细胞、肥大细胞和T细胞的趋化物，重症哮喘时明显增高。LTB4受体（BLT1）拮抗剂对轻度哮喘无效，但对重症哮喘却可能有效。磷脂酶A2抑制剂抑制所有脂质介质的生成，包括PG类、LT类和血小板活化因子，应该对重症哮喘有效，但目前尚不知其安全性［17］。目前已有5⁃脂氧合酶、5⁃脂氧合酶活化蛋白抑制剂如5⁃HETE和5⁃oxo⁃ETE应用于临床，疗效优于BLT1拮抗剂，其可有效地吸引EOS、中性粒细胞以及T细胞［18］。

1.4.2 细胞因子阻断剂：参与哮喘的细胞因子＞50个，因此很难通过选择性阻断剂抑制哮喘的炎症过程。

1.4.2.1 抑制Th2细胞因子：吸入可溶性受体抑制白介素⁃4（IL⁃4）的结果令人失望，但却可以阻断IL⁃13。皮下注射或吸入匹曲白滞素（Pitrakinra）可通过阻断IL⁃4Rα，从而抑制IL⁃4和IL⁃13表达，减少轻度哮喘患者吸入过敏原后的迟发反应［19］。美泊珠单抗（mepolizumab）是IL⁃5的封闭抗体，可抑制哮喘患者血循环和痰液中的EOS，但研究发现其对吸入过敏原、AHR、肺功能或急性发作的频率等无效［20⁃21］。动物实验表明，IL⁃9阻断剂（MEDI⁃528）可抑制IL⁃9，减轻过敏性炎症和黏液高分泌，皮下注射治疗数周后仍安全，其结论令人鼓舞［22］。

1.4.2.2 抑制其他细胞因子：肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）的封闭抗体英夫利昔单抗（infliximab）或可溶性抗体依那西普（etanercept）可减轻重症哮喘患者的症状、急性加重以及AHR［23⁃24］；但近来一个多中心研究显示，人源抗体戈利木单抗（golimumab）并不能减轻肺部症状、体征或急性加重，而且罹患肺炎和肿瘤的机会增加［25］。另一个研究显示，中、重度哮喘患者应用依那西普治疗＞4周后，临床不能获益，但并没有出现安全问题［26］。

1.4.2.3 趋化因子受体（CCR）拮抗剂：吸入性的针对CCR3的反义寡核苷酸，可减少痰液中的EOS，但是结果很难解释，因为IL⁃5和GM⁃CSF的β链反义引物是合用的［27］。口服CXCR1/CXCR2拮抗剂navarixin（SCH527123）可阻断健康人群臭氧诱导的痰液中的中性粒细胞，目前正在对重症哮喘患者进行临床试验［28］。

1.5 广谱抗炎治疗 重症哮喘患者需要高剂量ICS联合LABA治疗，有时甚至需要口服激素。另外，有些重症哮喘患者的炎症主要表现为中性粒细胞炎症，激素对中性粒细胞炎症的疗效不好，此时需要抑制中性粒细胞炎症的药物。目前开发的一些药物都是口服剂型，因全身不良反应明显而限制使用。

1.5.1 PDE4抑制剂：罗氟司特是口服的PDE4抑制剂，对过敏原诱导的轻度哮喘，可减轻症状和改善肺功能，疗效与小剂量ICS相似。但其具有与作用机制相关的不良反应，因而临床应用受限，其症状多与剂量相关，表现为恶心、头痛和腹泻等症状［29］。

1.5.2 激酶抑制剂：激酶在调节哮喘患者的炎性基因表达中，起着关键作用，可以放大重症哮喘患者的炎症效应。p38分裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂可提高重症哮喘患者细胞对激素的反应性［30］。一些小分子的p38抑制剂正在临床用于治疗炎症性疾病，但口服所导致的全身不良反应限制其应用［31］。

1.5.3 过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）γ激动剂：PPARγ激动剂具有广谱的抗炎效果，包括抑制巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞性炎症，其基因多态性与哮喘风险增加相关［32］。对 ICS反应差、吸烟的哮喘患者，PPARγ激动剂罗格列酮应用后可略改善其肺功能，4周后FEV1提高了183 ml（P＝0.051），PEF25⁃75提高了0.24 L/s（P＝0.030）［33］；吸入过敏原的轻度哮喘患者，也可以中度减少（15％）迟发反应［34］。

1.6 肥大细胞抑制剂 肥大细胞可被干细胞因子（SCF）受体c⁃Kit激活，抑制c⁃Kit可显著减少肥大细胞数量、组胺水平、EOS浸润、IL⁃4生成以及AHR。血小板衍生生长因子（PDGF）可导致气道重塑，并且与重症哮喘密切相关。马赛替尼（masitinib）是有效的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断c⁃Kit和PDGF受体。临床研究发现，马赛替尼对重症哮喘患者的症状改善有益［35］。更多的c⁃Kit抑制剂正在研制中。

1.7 激素抵抗的治疗 在评估哮喘的严重性时，要重视激素抵抗。p38 MARK的活性增高、糖皮质激素受体β的选择性剪接变体表达增加、巨噬细胞游走抑制因子（MIF）的产物增多、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）2的表达减少、氧化应激等，都是导致激素抵抗的可能分子机制。

1.7.1 HDAC2活化：小剂量茶碱可增加哮喘和 COPD患者肺泡巨噬细胞中HDAC2的表达，并藉此恢复激素反应性［36⁃37］。当吸烟的哮喘患者出现激素抵抗时，予小剂量茶碱联合ICS，可使治疗有效，而分别单独应用，则无此疗效［38］。

1.7.2 抗氧化剂：氧化应激在哮喘的发病中起着重要作用。在重症哮喘中氧化应激明显增加，尤其是在急性加重期间，活性氧可放大炎症反应。氧化应激也可通过减少HDAC2的活性和表达，而削弱糖皮质激素的疗效［39］。抗氧化剂可抑制氧化应激反应，从而能逆转激素抵抗和减轻炎症。目前临床可用的抗氧化剂是谷胱甘肽，但其相对较弱，可被氧化应激灭活。转录因子 NF⁃E2相关因子2（Nrf2）激活剂，如莱菔硫烷（sulfora⁃phane）和合成的三萜系化合物1⁃［2⁃氰基⁃3⁃，12⁃二氧代齐墩果⁃1，9（11）⁃二亚乙基三胺⁃28⁃酰］⁃咪唑（CDDO⁃IM）正在应用于COPD和哮喘领域的研究，如CD⁃DO⁃IM可抑制烟草烟雾诱导的氧化应激、肺泡细胞凋亡、肺泡毁损以及肺高压等［40］，现在正进行Nrf2激活剂相关临床研究。

1.8 大环内酯类 大环内酯类可抑制核因子（NF）⁃κB和其他转录因子的表达，其确切的分子机制尚未完全清楚。重症的中性粒细胞浸润的哮喘患者，服用1个疗程的克拉霉素（每次500 mg，2次/d，连续8周），可以减少痰中的中性粒细胞数量和IL⁃8浓度，减少中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶（MMP）⁃9的浓度，提高哮喘生活质量评分（AQLQ）［41］。一些非抗生素的大环内酯类，现在正进行抗炎治疗的试验［42］。

2 哮喘的物理治疗

支气管热整形术（bronchial thermo⁃plasty，BT）可传送所控制的热能到支气管壁，选择性减少气道平滑肌的数目。一项大型对照试验表明，与进行“假操作”（同样行支气管镜操作，但不实施BT）的对照组比较，AQLQ略有改善，但尚无统计学意义；治疗后出现轻微的急性发作的减少［43］。另一项研究，“哮喘干预研究（AIR）试验”显示，AIR组（标准治疗＋BT治疗）治疗5年后，安全性与对照组（标准治疗）无差异；治疗1年后，AIR组的轻度急性发作的频率、早晨呼气峰流速（PEF）、哮喘控制问卷调查评分（ACQ）、AQLQ等比对照组明显改善，但5年来，其差异无统计学意义［44］。该技术的临床价值，目前仍未知。

3 展望

哮喘是复杂的多基因疾病，病因多，发病机制复杂，不同的哮喘表型，具有不同的生物标记物，可采取个体化治疗。哮喘的病因学以及发病机制的进展，给设计治疗用药和治疗方案提供了研究方向。相关针对性的药物、物理疗法正陆续开发和验证，部分已经取得良好的疗效，部分治疗效果不好或者仍有争议。沿着循证医学的道路，开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，是我们选择新治疗手段的必由之路。

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R 562.25

A

10.3969/j.issn.1003⁃9198.2013.12.022

2013⁃08⁃04）

江苏省六大人才高峰课题（2010⁃WS⁃041），江苏省中医药局课题（LZ11090），国家自然科学基金面上项目（81070025），科技部重大专项⁃呼吸新药临床评价研究技术平台（2011ZX09302⁃003⁃02）

210029 江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院呼吸内科

黄茂，Email：hm6114＠126.com