低分子肝素对机械通气慢性阻塞性肺病急性加重患者血清P-选择素的影响

鲍磊 张铮 何小卫 季伟 沈华 徐英 马明洲 秦海东

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全世界范围内一种发病率和死亡率较高的重要疾病，尤其对老年患者造成严重的经济和社会负担。最新的2011 年COPD 全球策略修订版对COPD 的定义进行了更新，即“COPD是一种可以预防和可以治疗的常见疾病，其特征是持续存在的气流受限。气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度”。研究发现，COPD 具有高凝状态(hypercoagulabi-lity state，HCT)或血栓前状态(prethrombotic state，PTS)［1］，因此，COPD 的抗凝治疗也逐渐在临床中开展应用。本文旨在观察低分子肝素(LMWH)对COPD 急性加重(AECOPD)患者P-选择素水平的影响，以评估LMWH 在AECOPD 患者的临床应用价值及意义。

1 对象与方法

1.1 病例选择 选择2011 年9 月至2012 年9 月我院急诊ICU 住院的老年COPD 患者38 例，其中男24例，女14 例，年龄60 ～91 岁，平均(74.58 ±9.01)岁。诊断均符合中华医学会2007 年COPD 诊治指南，需行有创呼吸支持。所有患者的病情均处于急性发作期。排除标准:(1)未控制的高血压患者;(2)既往有糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高脂血症、免疫性疾病、癌症、动静脉血栓病史、外周血管性疾病;(3)有近期手术史及其他出血性疾病史禁用抗凝药物者;(4)严重肝、肾功能障碍者;(5)LMWH 过敏者;(6)入院前2 周内使用过抗血小板或抗凝药物者。患者随机分为常规治疗组16 例，年龄60 ～88 岁，平均(73.16 ±8.00)岁和LMWH 治疗组22 例，年龄60 ～91 岁，平均(74.77 ±9.03)岁，2 组在年龄、性别上无统计学差异(P ＞0.05)，2 组在治疗期间无死亡病例，未见出血等不良反应的发生，在试验开始前取得了所有受试患者的知情同意。

1.2 治疗方法 (1)常规治疗组:机械通气，控制感染，化痰、解除气道痉挛，及时纠正酸碱平衡及电解质紊乱，积极防治并发症，不使用抗凝药物。(2)LMWH治疗组在常规治疗基础上加用LMWH 100 U/kg 微泵静脉注射24 h 维持，连用7 d。

1.3 观察指标及检测方法 根据患者的临床症状、体征对2 组患者在入院的第1 天(治疗前)、第7 天(治疗后)对患者病情进行APACHEⅡ评分，并记录机械通气时间，同时抽取动脉血检测血气，并抽取静脉血检测以下指标。(1)血浆P-选择素(P-selectin)测定:采用邦得公司的P-选择素试剂盒，应用酶联免疫吸附实验(Elisa)检测;(2)D-二聚体测定:同样方法采集外周静脉血2 ml，乳胶凝集法立即检测，试剂由上海太阳生物制品有限公司提供。

1.4 统计学方法 定量数据以均数±标准差(¯x ±s)表示。用Stata 9.0 软件进行统计学分析。首先对各参数进行正态性检验，组间比较采用成组t 检验;组内比较采用配对t 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后动脉血气分析变化 2 组治疗后动脉血二氧化碳分压(PaCO2)均下降(P ＜0.05)，动脉血氧分压(PaO2)均上升(P ＜0.05)。与常规治疗组相比，LMWH 治疗组经治疗后PaCO2下降更明显(P ＜0.05)，PaO2上升更显著(P ＜0.05)。见表1。

表1 2 组治疗前后动脉血气分析变化(±s)

表1 2 组治疗前后动脉血气分析变化(±s)

注:与治疗前比较，* P ＜0.05;与常规治疗组比较，△P ＜0.05

组别pHPaO2(mmHg)PaCO2(mmHg)7.21 ±0.0261.67 ±1.6980.17 ±2.25(n=16)治疗后7.29 ±0.0165.22 ±0.79*75.11 ±1.39*LMWH 治疗组治疗前7.21 ±0.0257.41 ±1.4676.36 ±3.01(n=22)治疗后7.42 ±0.01*88.36 ±3.88＊△58.14 ±1.41常规治疗组治疗前＊△

2.2 2 组有创机械通气时间比较 LMWH 治疗组有创机械通气时间为(2.72 ±0.19)d，显著短于常规治疗组(4.78 ±0.48)d(P ＜0.05)。

2.3 2 组治疗前后APACHE Ⅱ评分比较 2 组治疗后APACHEⅡ评分都有显著改善(P ＜0.05)，LMWH治疗组优于常规治疗组(P ＜0.05)。见表2。

2.4 2 组治疗前后血液中P-选择素及D-二聚体水平比较 2 组经治疗后均有P-选择素和D-二聚体表达水平的下降(P ＜0.05)。与常规治疗组相比，LMWH治疗组的变化更为明显(P ＜0.05)。见表2。

表2 2 组血液中P-选择素及D-二聚体水平变化(±s)

表2 2 组血液中P-选择素及D-二聚体水平变化(±s)

注:与治疗前比较，* P ＜0.05;与常规治疗组比较，△P ＜0.05

组别APACHE Ⅱ评分(分)P-选择素D-二聚体(mg/L)36.83 ±0.9877.44 ±3.792.56 ±0.21(n=16)治疗后29.11 ±0.57*55.16 ±4.33*1.44 ±0.17*LMWH 治疗组治疗前30.78 ±0.6177.28 ±3.152.14 ±0.12(n=22)治疗后17.32 ±1.00＊△35.89 ±1.70＊△0.58 ±0.06常规治疗组治疗前＊△

3 讨论

COPD 患者由于长期缺氧，红细胞继发增多，血液黏稠度增加，又因严重感染、酸中毒等原因使血管内皮细胞损伤，胶原组织暴露，刺激血小板附着和聚集，从而激活凝血系统，血液的这种高黏、高凝、血栓前状态成为肺内广泛细小动脉血栓形成的基础。目前研究发现，COPD 的血栓前状态表现为［2］:(1)血管内皮细胞受损或被刺激;(2)血小板与白细胞被激活或功能亢进;(3)凝血蛋白(凝血因子)含量增加或被活化;(4)抗凝蛋白(抗凝因子)含量降低或结构异常;(5)纤溶因子含量减少或功能减弱;(6)血液黏度增加或血流减慢等。

许多研究表明:中性粒细胞在COPD 患者肺内聚集，产生多种炎症介质和氧自由基，对肺组织造成慢性损伤［3-4］。P-选择素在中性粒细胞的粘附、聚集过程中起着重要的作用，其与血小板的粘附和细胞的初始及继发活化均需要P-选择素。P-选择素又称GMP-140，是血小板颗粒膜上的一种特有蛋白，是血小板活化的特异性标志物，在血栓形成过程中，P-选择素起始动作用，具有介导活化血小板或内皮细胞与中性粒细胞及单核细胞黏附的作用，使血小板与中性粒细胞黏附、聚集，形成血栓［5］。我们在此研究中发现，在AECOPD的患者中均存在P-选择素的过度表达，推测这与P-选择素参与中性粒细胞与内皮细胞、血小板黏附有关，是血管内皮细胞炎性反应的标志。而LMWH 是由普通肝素经化学或酶解聚的方法得到的低分子质量的肝素片段。已有的研究显示，LMWH 在AECOPD 患者PTS 的治疗中主要有以下作用:(1)可预防和治疗肺细小动脉原位血栓形成;(2)AECOPD 患者易并发心脑血管事件，LMWH 可用于预防该类疾病的发生;(3)LMWH 能改善肺血管重构，干预肺动脉高压和肺源性心脏病的进程［6］。

已有的研究显示，针对老年肺部感染患者体内存在着凝血系统功能紊乱，血液HCT 及纤溶活性异常，通过LMWH 辅助治疗重症的老年肺部感染，可以明显改善患者缺氧，减少住院天数及住院费用，并且不良反应少［7-8］。本研究应用LMWH 治疗老年AECOPD，结果显示，LMWH 的抗凝治疗，通过改善患者的HCT 和微循环，可以使肺的通气/血流比值增加，有利于O2和CO2的气体交换，从而改善患者的肺通气功能。LMWH 治疗组患者经低分子肝素钙抗凝治疗7 d 后，予以复查相关指标，血浆中D-二聚体、P-选择素水平较治疗前均明显下降，且较常规治疗组下降显著，说明应用低分子肝素钙抗凝治疗AECOPD能明显改善患者的PTS。在有创机械通气时间上较常规治疗组缩短，节省了医疗费用。并通过对2 组患者的APACHEⅡ评分进行比较，观察发现LMWH治疗可以改善患者预后，显著提高AECOPD 患者的临床治疗有效率。

综上所述，在老年AECOPD 患者的治疗中，在予以常规吸氧、抗感染、解痉、平喘、祛痰等治疗的基础上可适时给予低分子肝素钙等药物进行抗凝治疗，以改善患者的HCT，降低AECOPD 老年患者的病死率，缩短有创通气时间和住院时间，减轻个人和社会负担，并能显著提高患者的临床疗效。

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［2］ 谢敏，王曾礼. 慢性阻塞性肺病的血栓前状态［J］. 中华内科杂志，1998，37(9):616-617.

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［4］ ZarbockA，Müller H，Kuwano Y，et al. PSGL-1-dependent myeloid leukocyte activation［J］. J Leukoc Biol，2009，86(5):1119-1124.

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［6］ 韩振军. COPD 的血栓前状态和抗凝治疗［J］. 临床肺科杂志，2009，14(4):503-506.

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［8］ 倪军，林宏，孙嵘.低分子肝素钠辅助治疗D-二聚体升高的老年重症肺炎疗效观察［J］. 实用老年医学，2013，27(6):492-494.