益气活血类中药通过SDF－1/CXCR4通路影响血管生成的研究＊

殷沈华 审校 唐德才 南京中医药大学基础医学院（南京210046）

血管生成是指在已经存在的血管上生长出新的血管芽，或者在原来没有血管的部位，由内皮干细胞分化成血管内皮细胞并连接成管状，形成血流通路的过程。血管生成贯穿于整个生命的过程，在个体发育、伤口愈合以及肿瘤形成等生理、病理过程中具有重要意义。研究表明：益气活血类中药可以通过影响血管生成的调控因素，如SDF－1/CXCR4通路等，调节血管生成，从而治疗血管生成异常的疾病。现将近年来益气活血类中药通过SDF－1/CXCR4通路调控血管生成的研究进展综述如下。

1 益气活血类中药对血管生成调节的研究1.1 中医理论与血管生成 中医理论中虽然没有“血管”的概念，但有许多相关的概念。血管的概念包括在“脉”、“血络”等含义之中，其中“脉”类似解剖学中较大的血管，“血络”类似微血管，为“脉”的细小分支和延续［1］。

1.2 益气活血类中药与血管生成 中医理论对血管生成也有较多的相关的认识。许多中医文献中都有“生脉”等论述，“生脉”主要包括三层含义：生成新的血管；闭塞的血管再通；血管的管腔变粗，血流量增大［2］。此外，中医学中有“气血相关”、“益气活血”等理论，认为益气活血类中药可以促进血管生成，改善病变部位的供血，从而治疗因为血管生成不足所导致的疾病。这都为研究益气活血类中药影响血管生成的作用奠定了理论基础。

2 SDF－1/CXCR4通路研究概况2.1 SDF－1/CXCR4通路概述 基质细胞衍生因子－1（stromal cell－derived factor－1，SDF－1）是CXC趋化因子家族中的成员。它是由骨髓基质细胞产生，主要在骨髓基质细胞表达［3］。CXC趋化因子受体CXCR4（CXC chemokiner receptor－4）是目前已知的SDF－1的特异性受体，是一个G蛋白偶联的7次跨膜受体。两者特异性结合后形成的SDF－1/CXCR4轴是其生物学功能实现的分子基础。参与血管的生成是SDF－1/CXCR4通路的一个主要功能。随着研究的不断深入，SDF－1/CXCR4通路的参与血管生成的功能逐渐成为研究的热点。

2.2 SDF－1/CXCR4通路与血管生成 血管生成是一个由多种细胞因子参与的、动态、协调、复杂的过程，其中心环节是血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，促进内皮细胞生存、抑制内皮细胞凋亡是血管生成的基本机制。参与血管生成的细胞因子主要分两类：一类是促进血管生成的生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）等；另一类是抑制血管生成的抑制因子，如血管抑制素等。这两类细胞因子共同决定着血管的生成。

SDF－1与其特异性受体CXCR4相互作用，形成SDF－1/CXCR4通路，参与机体的多种生理病理过程，在内皮细胞形成血管等过程中发挥重要的作用。目前的研究认为SDF－1/CXCR4通路是多种血管生成因子影响血管生成的关键性通路。

2.2.1 血管生成因子通过SDF－1/CXCR4通路影响血管生成：研究表明，SDF－1能够促进血管生成，将SDF－1和VEGF注射到小鼠皮下，SDF－1表现出与VEGF相当的促进血管生成的能力。此外还发现，SDF－1可促进皮肤创面新血管的生成［4］。同时，SDF－1与 VEGF之间还存在着相互作用，VEGF能够诱导内皮细胞中SDF－1的表达，而SDF－1也能诱导VEGF的表达。机体中存在一个VEGF与SDF－1/CXCR4通路的调节链：SDF－1上调VEGF表达，而VEGF则上调CXCR4表达。Salvucci等在对微血管的发生及形成中研究了这种相关性，VEGF能够促进内皮细胞SDF－1的表达，而阻断SDF－1/CXCR4通路的功能，则可起到抑制对血管生长因子依赖的血管生成作用［5］。以上的研究说明血管生成因子可通过SDF－1/CXCR4通路影响血管的生成的。

2.2.2 SDF－1/CXCR4通路是细胞因子介导多种细胞归巢、影响血管生成的共同通路研究显示，CXC类趋化因子与血管生成关系密切，缺血组织的SDF－1表达上调是介导干/祖细胞归巢到缺血组织参与新生血管形成的首要因素之一。

VEGF可通过对SDF－1/CXCR4通路的调节，控制造血祖细胞的移动与归巢，在各类动物实验中都发现VEGF可以促进造血祖细胞的移动［6］。在骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性疾病过程中，VEGF从促进骨髓细胞移动到血管新生部位诱发血管生成都发挥了重要的作用［7］。Li等研究发现，用CXCR4的抗体AMD 3100可以阻断VEGF的血管生成效应，说明VEGF引发的骨髓细胞的移动和归巢对SDF－1/CXCR4通路有依赖性［8］。

SDF－1参与血管生成还与其对内皮祖细胞的直接趋化作用有关。在心肌组织缺血的情况下，局部血管内皮细胞的SDF－1表达水平可以显著上调，并且是趋化祖细胞的唯一的细胞因子。Askari等发现，心肌内移植SDF－1表达稳定的转染的成纤维细胞并联合给予G－CSF治疗心肌梗死，8周后，可看到心脏中有大量骨髓来源的干细胞和内皮细胞，血管密度增加，左心室功能改善。阻断CXCR4或SDF－1的表达，则可以导致移动到缺血组织局部的干细胞数目急剧的下降，导致新生血管和血流量下降。可能是因为影响了天然的血管生长机制，引起严重的组织损伤所造成的［9］。Yamaguchi等发现SDF－1α可以诱导前体内皮细胞的迁移并延缓其凋亡，而且SDF－1α还可以通过增加局部前体内皮细胞的聚集来促进血管新生。体外实验中，前体内皮细胞表现出对SDF－1剂量依赖性的迁移，同时，SDF－1能减缓前体内皮细胞的凋亡。体内实验中，将SDF－1和荧光标记的外源前体内皮细胞同时注射到裸鼠的缺血后肢中，发现SDF－1能够促进前体内皮细胞在缺血组织的招募，从而促进新生血管的形成［10］。还有一些可以调控祖细胞移动的其他的细胞因子同样是通过SDF－1/CXCR4通路起作用的，比如集落刺激因子（colony stimulating factor，G2CSF）可以提高血清中的SDF－1从而促进祖细胞的移动［11］。

以上研究说明，SDF－1/CXCR4通路在血管生成中具有重要的作用，是多种血管生成因子影响血管生成的一个共同的通路。

2.3 SDF－1/CXCR4通路与血管生成性疾病 血管生成异常将导致很多疾病，即所谓的血管生成性疾病，表现为血管生成过度或缺陷。这类疾病包括缺血性心脏病、肿瘤，糖尿病视网膜病变等。

近年来研究发现：SDF－1及CXCR4与多种肿瘤的血管生成密切相关。特别是大肠癌、卵巢癌、白血病等肿瘤。如SDF－1在大肠癌组织中的表达与CXCR4的表达呈正相关，协同参与大肠癌的发生、发展、浸润和转移［12］。SDF－1及CXCR4的阳性表达情况均显著高于大肠管状腺瘤和正常肠黏膜组织，而大肠管状腺瘤组织中SDF－1与CXCR4的阳性表达情况亦显著高于正常肠黏膜组织，提示SDF－1和CXCR4与大肠癌的发生有关。

VEGF在SDF－1、CXCR4促进肿瘤血管生成中起重要的协同作用［13］。白血病骨髓液中SDF－1含量及各群细胞CXCR4高表达，急性白血病缓解后依然高表达，白血病中SDF－1/CXCR4、VEGF高表达并且相互之间存在相关性，与白血病血管新生有关联［14］。在对卵巢癌的研究中也发现：VEGF也可促进SDF－1和CXCR4的表达，而阻断SDF－1/CXCR4通路可以抑制VEGF依赖的血管生成作用［15］。

3 益气活血类中药通过SDF－1/CXCR4通路影响血管生成近年来的研究表明，SDF－1/CXCR4通路在调控血管生成的过程中具有重要的作用，在治疗血管生成性疾病中的作用逐渐受到人们的重视。益气活血类中药经过成百上千年的临床应用，安全性较好，且其具有多靶点、多方位、多通路途径治疗疾病的特点。因此研究益气活血类中药通过SDF－1/CXCR4通路影响血管生成具有重要的意义。

戴儒丽等在川芎嗪对骨髓间质干细胞增殖、SDF－1mRNA表达及向心肌样细胞分化的实验研究中发现，不同浓度的川芎嗪可以明显促进大鼠骨髓间充质干细胞（MMSCs）的SDF－1 mRNA的表达，有助于促进MMSCs向心梗局部的归巢，促进血管生成［16］。沈凌在黄芪对低氧环境下血管内皮细胞生长因子/基质细胞衍生因子－1诱导人骨髓间充质干细胞（hBMSCs）分化、迁移的干预作用的研究中发现，在常氧和低氧环境中黄芪与SDF－1联合使用可以促进hBMSCs的迁移，促进血管生成［17］。Chen XP等发现人参皂苷Rg3可以抑制乳腺癌细胞CXCR4的表达，是一种新的从天然药物中提取的CXCR4抑制剂，可以通过阻断SDF－1/CXCR4通路来抑制血管的形成，从而抑制乳腺癌细胞的生长［18］。尹艳在补髓生血颗粒（熟地、枸杞、黄芪、人参等）对慢性再障患者临床疗效与趋化因子CXCR4及粘附相关因子SDF－1α影响的研究中发现，治疗后患者的SDF－1α蛋白表达，CXCR4的mRNA表达均能提高，推测补髓生血颗粒是通过影响SDF－1/CXCR4通路而产生疗效的［19］。

4 结 语近年来，国内外在益气活血类中药对血管生成的影响作用方面做了大量的研究，但多数研究的内容主要集中在益气活血类中药对血管生长因子的调节方面，而对于益气活血类中药的配伍运用，影响血管生成的通路途径等方面的研究却很少。中药复方是数千年来中医药临床实践的结晶，疗效优于单味中药。因此，探讨益气活血类中药的药物配伍组合，寻找发挥最大疗效的配伍比例，深入研究不同的益气活血类中药的配伍对血管生成的影响以及对血管生成的多靶点、多通路途径的调节作用，尤其是对SDF－1/CXCR4通路等重要通路的调节作用，应该成为今后研究的重点。

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