SREBP1c在胰岛素相关代谢性疾病中的作用及机制

吴天明（综述），张 晶（审校）

（浙江省杭州市大关上塘地段社区卫生服务中心呼吸内科，浙江杭州310014）

·综 述·

SREBP1c在胰岛素相关代谢性疾病中的作用及机制

吴天明（综述），张 晶（审校）

（浙江省杭州市大关上塘地段社区卫生服务中心呼吸内科，浙江杭州310014）

代谢综合征X；胰岛素；综述文献

美国国家心肺及血液疾病研究院（National Heart Lung Blood Institute，NHLBI）估计全美国大约有4 700万（25%）成年人患有代谢综合征。近年来随着社会经济的发展，我国的饮食结构及疾病谱发生了很大变化，随着高糖、高脂肪、高蛋白饮食的改变，代谢综合征的发病率在我国逐年上升，由于代谢综合征的主要发病人群集中在青少年，严重影响到整个人群的健康素质，极大加重了我国的疾病负担。代谢综合征是一组危险因素，包括腹部肥胖、糖代谢减退［血糖增高和（或）胰岛素抵抗］、血脂异常、高血压。有上述表现的患者患心血管疾病和（或）2型糖尿病的风险明显增加。代谢综合征的核心是胰岛素抵抗，产生胰岛素抵抗的原因有遗传性（基因缺陷）和获得性（环境因素）2个方面。基因缺陷可发生在胰岛素受体和受体后信号转导的各个途径，获得性因素包括胰岛素受体抗体、某些升糖激素、胰岛淀粉样多肽、慢性高血糖、高血脂毒性、生活方式西方化以及饮食结构不合理等。胰岛素抵抗会引起一系列的后果，对重要器官产生损害，如胰岛素抵抗同时启动了胰岛细胞上的一系列炎症反应，高糖毒性和脂毒性都对β细胞造成明显的损害。甾体调节元件结合蛋白（sterol regulatory element binding protein1c，SREBP1c）是一个调节胆固醇及磷脂代谢的转录因子家族，其在脂肪细胞分化及胰岛素信号转导过程中发挥重要作用［1］。近年来，其越来越多的研究关注到其在代谢综合征发病机制中不可或缺的作用，目前已成为代谢综合征研究热点之一。

1 SREBP1c的结构

甾体调节元件结合蛋白家族（sterol regulatory element blnding proteins，SREBPs）包括3种不同的SREBP蛋白，即SREBP1a、SREBP1c、SREBP2［2］，其中SREBP1c基因位于第17号染色体马吉利症候群区域。所有SREBPs都具有最基本的螺旋-环-螺旋的亮氨酸拉链结构，它们最开始以前体蛋白的形式结合在内质网膜或核膜上，一旦有需要，SREBP裂解活化蛋白［3］便将SREBP从内质网转运到高尔

基体，在高尔基体内SREBP相继被作用在2个不同位点的蛋白酶裂解，经过处理的成熟的SREBPs就可以进入细胞核活化一些特定基因的启动子。SREBPs可通过磷酸化［4］、乙酰化［5］、相扑化及泛素化［4，6］等过程修饰。这些修饰过程可调节已活化的转录因子的稳定性及转录活性。很多转录因子都是可被泛素-蛋白酶系统降解的不稳定蛋白［7］。同样成熟的SREBPs也可被蛋白酶体通过泛素依赖的途径降解。表明细胞核内的SREBP分子有一部分会被泛素化然后降解，这也是它们转录活性的一部分［4，6］。Fbw7（human CDC4）是一种特异性泛素连接酶，糖原合成激酶3（glucogen synthase kinase-3，GSK-3）介导的SREBP1 C末端苏氨酶426位点及丝氨酸第430位点的磷酸化会形成一个泛素连接酶Fbw7的锚定点，从而导致这一转录因子的降解，在体内这磷酸化的SREBP1可通过与DNA结合及将GSK-3募集到其下游基因的启动子区域［4］。甾体类物质可以抑制SREBPs前体蛋白的降解，并且能加速核内的成熟蛋白的代谢，从而可阻断SREBPs下游的转录途径。

2 SREBP1c的表达及功能

SREBP1c表达于机体的肝脏、肌肉及脂肪组织等代谢性器官中［8-10］，在胰岛素调节碳水化合物及脂质代谢的过程中起着关键性的作用［11］。其表达会受到多种环境因素如营养状态、压力水平、饮食及激素状态等，其机制涉及多个转录因子。SREBPs调节一系列刺激脂肪酸、胆固醇、三酰甘油及磷脂合成酶的表达。SREBP1c是其中一个表达在成年肝脏的最相关的亚型，其表达会受到营养状态的调节。在过去几年对这一因子转录调节的研究使我们对其启动子区域涉及的多种信号通路有了一些了解。胰岛素、胆固醇衍生物，T3及其他一些内源性分子已被证实可调节SREBP1c的表达，尤其是在啮齿类动物中。过氧物酶体增殖激活受体（peroxisiome proliferator-activated receptorα，PPARα）激动剂可增强SREBP1c启动子的活性，在人类启动子区域第453位点的一个DR1元件参与这一过程［9］。

3 SREBP1c在胰岛β细胞调节脂肪代谢中的作用及机制

一些体外实验已证实SREBP1c在胰岛β细胞中的过表达会诱导脂质形成相关的基因如脂肪酸合成酶及乙酰辅酶A羚化酶1的表达，从而导致三酰甘油的累积及抑制葡萄糖诱导的胰岛素敏感性［12-13］。一项在细胞系统模型上进行的研究表明SREBP1与胰岛β细胞的糖脂毒性有关［14］，通过腺病毒转染方式过表达SREBP1的小鼠胰岛的基因芯片表达谱中有一系列促凋亡及抑凋亡因子的表达发生了改变［15］，这些结果表明在高糖状态下SREBP1表达上调会影响胰岛β细胞的功能。有研究［16］表明在 Zucker糖尿病肥胖小鼠模型的胰岛中SREBP1c的失活并不足以使处于高脂毒性环境中的功能失调的胰岛β细胞中GSIS恢复正常，提示SREBP1及三酰甘油水平的小幅度上升不是其分泌胰岛素缺陷的主要诱因。

在高糖环境下培养的小鼠胰岛会分泌大量胰岛素，这一过程需要SREBP1的参与。而在这一状态下SREBP1c表达增加对下游基因包括脂质生成基因、胰岛素促进因子1、Slc2a2，Gck，Kcnj11，Abcc81等的表达水平起着很重要的作用，这些基因大多为介导小鼠胰岛对高糖环境产生的适应性改变的基因及一些在糖敏感性方面起关键作用的基因［17］。其中PDX-1是胰岛发育及维持胰岛β细胞特异性基因表达的关键因子，不仅受到SREBP1c的调控，也能与SREBP1c相互作用。有研究［18］发现在细胞内显微注射PDX-1核受体的抗体能阻断高糖环境对SREBP1c及其靶向基因的活化作用。

肝脏X受体（liver X receptor，LXR）是调节胆固醇及脂质代谢的一个重要调节因子，LXR激动剂已被证实可通过诱导胆固醇的逆向运输来降低细胞内脂质含量，也能通过上调SREBP1c促进脂质形成，导致高三酰甘油血症及肝脏的脂肪变性。有研究［19］证实在apoE基因敲除小鼠中LXR激动剂可减少血管粥样斑块形成，且这一过程不伴随有肝脏脂肪变性及高三酰甘油血症。LXR配体如T0901317在糖尿病及对照组小鼠模型中均可通过上调SREBP1c基因的表达促进脂质形成，而且这一效应并非是附属于胰岛素的。所以LXR配体可作为治疗低高密度脂蛋白血症的潜在药物。有研究［20］报道糖尿病小鼠模型中LXR的表达明显高于对照组，此外在原代培养的胰岛细胞及胰岛素瘤细胞系 INS-1中均可观察到 T0901317可促进包括SREBP1c在内的一些与脂质生成相关基因的表达，说明在胰岛β细胞中LXR的持续活化引起的脂质沉积会抑制正常的血糖调节胰岛素分泌的过程，这是导致β细胞产生脂毒性发生2型糖尿病的一个关键步骤［21］。

有研究［17］提出在高糖环境下SREBP1（-/-）小鼠胰岛GSIS及三酰甘油含量均比对照组明显减少，

表明SREBP1c及其下游基因介导的脂质合成的增加是胰岛适应高糖环境，从而启动相关基因表达及分泌胰岛素所必需的。有研究［15］用SREBP1c过表达模型对这一结论进行了验证，结果表明过表达SREBP1c的小鼠胰岛中三酰甘油的含量是对照组的3倍，且其糖氧化水平及ATP水平显著低于对照组，此外其脂肪酸合成酶、乙酰辅酶A羧化酶1、过氧化物酶体增殖激活受体γ、SREBP1c及Bcl2等的表达水平也升高了，更重要的是SREBP1c过表达可明显抑制高糖诱导的胰岛素的分泌，却不会影响去极化诱导的胰岛素的分泌。表明SREBP1c过表达即使仅限于胰岛β细胞仍会导致胰岛素分泌的受损从而导致2型糖尿病的发生。

众所周知，社会压力过大也是脂质代谢紊乱的重要因素之一，有研究［22］表明Foxo1（叉头转录因子1）可调节这一过程中相关基因的表达。Foxo1是Akt信号通路下游因子之一，而Akt信号通路是由Irs1及Irs2介导的，肝脏Irs1及Irs2表达缺陷的小鼠（DKOmice）与对照组小鼠相比体型偏小并会患糖尿病，且其SREBP1c等一系列与糖脂代谢相关的基因表达会发生改变。而肝脏Foxo1表达受到干扰后可部分纠正DKO小鼠肝脏中各种基因表达的异常及小鼠的血糖和胰岛素水平，使小鼠体型趋于正常化。表明在肝脏产生胰岛素抵抗时Foxo1可参与血糖水平的升高，机制可能与Irs1/2→PI3K→Akt→Foxo1→SREBP1c信号通路的激活有关［23］。

4 总 结

胰岛是人体内调节糖脂代谢，维持能量稳态的一个重要器官。过高的糖及三酰甘油水平会通过诱导一些炎症因子的表达引起胰岛β细胞凋亡或影响胰岛中一系列与糖脂代谢相关的基因的表达，极大地损害胰岛的正常功能，导致人体产生胰岛素抵抗，并进一步导致脂肪肝、肥胖及糖尿病等多种代谢综合征相关疾病的发生。要降低代谢综合征的发病率及改善其预后，关键在于阐明高糖高脂如何通过调节转录因子的表达来影响胰岛的脂代谢调节功能。而SREBP1c是其中一个很重要的转录调节因子，其参与高糖及高三酰甘油引起的胰岛素分泌增多，也参与胰岛素调节糖脂代谢相关基因表达的过程。本文对SREBP1c在代谢综合征发病中所起作用及机制的总结有助于对代谢综合征发病机制的深入了解及其靶向药物的开发，将对代谢性疾病的综合治疗提供建设性意见。

［1］BENGOECHEA-ALONSO MT，ERICSSON J.SREBP in signal transduction：cholesterolmetabolism and beyond［J］.Curr Opin Cell Biol，2007，19（2）215-222.

［2］ZHANG Y，LEIT，HUANG JF，et al.The link between fibroblast growth factor 21 and sterol regulatory element binding protein 1c during lipogenesis in hepatocytes［J］.Mol Cell Endocrinol，2011，342（1-2）：41-47.

［3］NOHTURFFT A，DEBOSE-BOYD RA，SCHEEK S，et al.Sterols regulate cycling of SREBP cleavageactivating protein（SCAP）between endoplasmic reticulum and Golgi［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1999，96（20）：11235-11240.

［4］PUNGA T，BENGOECHEA-ALONSO MT，ERICSSON J.Phosphorylation and ubiquitination of the transcription factor sterol regulatory element-binding protein-1 in response to DNA binding［J］.JBiol Chem，2006，281（35）：25278-25286.

［5］GIANDOMENICO V，SIMONSSON M，GRONROOS E，et al.Coactivator-dependent acetylation stabilizes members of the SREBP family of transcription factors［J］.Mol Cell Biol，2003，23（7）：2587-2599.

［6］SUNDQVIST A，ERICSSON J. Transcription-dependent degradation controls the stability of the SREBP family of transcription factors［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（24）：13833-13838.

［7］LIPFORD JR，DESHAIES RJ.Diverse roles for ubiquitindependent proteolysis in transcriptional activation［J］.Nat Cell Biol，2003，5（10）：845-850.

［8］HAO Q，HANSEN JB，PETERSEN RK，et al.ADD1/SREBP1c activates the PGC1-alpha promoter in brown adipocytes［J］.Biochim Biophys Acta，2010，1801（4）：421-429.

［9］FERNÁNDEZ-ALVAREZ A，ALVAREZ MS，GONZALEZ R，et al.Human SREBP1c expression in liver is directly regulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha（PPARalpha）［J］.JBiol Chem，2011，286（24）：21466-21477.

［10］KAMEI Y，MIURA S，SUGANAMI T，et al.Regulation of SREBP1c gene expression in skeletalmuscle：role of retinoid X receptor/liver X receptor and forkhead-O1 transcription factor［J］.Endocrinology，2008，149（5）：2293-2305.

［11］YECIESJL，ZHANGHH，MENON S，etal.Akt stimulates hepatic SREBP1c and lipogenesis through parallel mTORC1-dependent and independent pathways［J］.Cell Metab，2011，14（1）：21-32.

［12］ANDREOLASC，DA SILVA XAVIER G，DIRAISON F，et al.Stimulation of acetyl-CoA carboxylase gene expression by glucose requires insulin release and sterol regulatory element binding protein 1c in pancreatic MIN6 beta-cells［J］.Diabetes，2002，51（8）：2536-2545.

［13］TAKAHASHI A，MOTOMURA K，KATO T，et al.Transgenic mice overexpressing nuclear SREBP-1c in pancreatic beta-cells［J］.Diabetes，2005，54（2）：492-499.

［14］WANG H，MAECHLER P，ANTINOZZI PA，et al.The transcription factor SREBP-1c is instrumental in the development

of beta cell dysfunction［J］.JBiol Chem，2003，278（19）：16622 -16629.

［15］DIRAISON F，MOTAKIS E，PARTON LE，et al.Impact of adenoviral transduction with SREBP1c or AMPK on pancreatic islet gene expression profile：analysis with oligonucleotide microarrays［J］.Diabetes，2004，53（Suppl 3）：84-91.

［16］PARTON LE，MCMILLEN PJ，SHEN Y，et al.Limited role for SREBP-1c in defective glucose-induced insulin secretion from Zucker diabetic fatty rat islets：a functional and gene profiling analysis［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2006，291（5）：E982-994.

［17］DIRAISON F，RAVIER MA，RICHARDS SK.SREBP1 is required for the induction by glucose of pancreatic beta-cell genes involved in glucose sensing［J］.JLipid Res，2008，49（4）：814-822.

［18］GUILLEMAIN G，DA SILVA XAVIER G，RAFIQ I，et al.Importin beta1 mediates the glucose-stimulated nuclear import of pancreatic and duodenal homeobox-1 in pancreatic islet beta-cells（MIN6）［J］.Biochem J，2004，378（Pt1）：219-227.

［19］KRATZER A，BUCHEBNER M，PFEIFER T，et al.Synthetic LXR agonist attenuates plaque formation in apoE-/-mice without inducing liver steatosis and hypertriglyceridemia［J］.JLipid Res，2009，50（2）：312-326.

［20］CHISHOLM JW，HONG J，MILLS SA，et al.The LXR ligand T0901317 induces severe lipogenesis in the db/db diabeticmouse［J］.JLipid Res，2003，44（11）：2039-2048.

［21］CHOE SS，CHOIAH，LEE JW，etal.Chronic activation of liver X receptor induces beta-cell apoptosis through hyperactivation of lipogenesis：liver X receptor-mediated lipotoxicity in pancreatic beta-cells［J］.Diabetes，2007，56（6）：1534-1543.

［22］WANGW，LIU Y，CHEN Y，et al.Inhibition of Foxol mediates pretective effect of ghrelin against lipotoxicity in MIN6 pancreatic cells［J］.Peptides，2009，31（2）：307-314.

［23］DONG XC，COPPS KD，GUO S，et al.Inactivation of hepatic Foxo1 by insulin signaling is required for adaptive nutrient homeostasis and endocrine growth regulation［J］.Cell Metab，2008，8（1）：65-76.

（本文编辑：赵丽洁）

R589

A

1007-3205（2013）03-0361-04

2012-06-11；

2012-07-25

吴天明（1977-），男，浙江杭州人，浙江省杭州市大关上塘地段社区卫生服务中心主治医师，医学学士，从事呼吸内科疾病诊治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.047