可溶性髓样细胞触发受体1的研究进展

何龙秀（综述），蔡文训（审校）

（北京大学深圳医院ICU，广东深圳 518036）

可溶性髓样细胞触发受体1的研究进展

何龙秀（综述），蔡文训*（审校）

（北京大学深圳医院ICU，广东深圳 518036）

炎症；脓毒症；综述文献

髓样细胞触发受体（triggering receptor expresses on myeloid cells，TREM）是新近发现的一种与炎症级联放大密切相关的免疫球蛋白超家族成员，主要表达于中性粒细胞及成熟的单核细胞、巨噬细胞表面。可溶性髓样细胞触发受体1（soluble triggering receptor expresses on myeloid cells-1，sTREM-1）是TREM-1的可溶形式，通过ELISA检测方法在血清、胸腔积液、肺泡灌洗液、痰、尿液等体液中可被检测出，方法简便可靠。目前有大量临床研究表明sTREM-1在细菌、真菌感染时其表达明显增高，可作为一种诊断感染性炎症的可靠指标。本文就近年来sTREM-1在脓毒症、胸腔积液、肺炎、急性胰腺炎、非感染性疾病等方面的诊断效能进行评价。

1 TREM-1的分子生物基础

1.1 TREM-1：TREM是近年发现的表达于髓样细胞的免疫球蛋白超家族活化受体。迄今为止已发现6个TREM家族成员，按其被发现顺序，依次命名为TREM-1～TREM-6。其中TREM-1～TREM-4编码具有潜在功能的Ⅰ型跨膜球蛋白。而TREM-1与TREM-2的结构有20％的同源性。人TREM-1编码基因位于染色体6p21-1，属于免疫球蛋白超家族的糖蛋白，结合糖基后相对分子质量为30 000。从结构上看TREM-1可分为胞外域、跨膜域及胞浆域。胞外域为V形，含194个氨基酸残基的免疫球蛋白样区域，跨膜域包含29个氨基酸残基，胞浆域仅含5个氨基酸。其胞外功能区构成一种“从头到尾”模式的二聚体。它可能包含由等效抗体互补决定区结合环组成的2个独立的配体结合部位，与自然杀伤细胞NKP44、白细胞受体MRF-3和多种免疫球蛋白受体有同源性。TREM-2包含一个含13个氨基酸的信号肽以及与之相接的154个氨基酸的胞外区，33个氨基酸的跨膜区30个氨基酸的胞质区，胞外区中有2个半胱氨酸可能参与形成Ig-SF V形折叠的链内二硫化键。TREM-3与TREM-1、TREM-2同源性分别为32％，20％。

1.2 产生机制、信号转导及分布：TREM-1在炎症反应的触发和放大过程中起着重要的作用。在胞外菌如革兰阳性细菌、革兰阴性细菌或真菌的刺激下，髓样细胞表面TREM-1的表达明显上调并与其配体或单克隆抗体结合，随后TREM-1胞尾区与DAP12以非共价键结合形成受体复合物（TREM-1/DAP12），从而导致DAP12胞内区域的ITAM酪氨酸残基磷酸化，进而促发多种下游介质，从而引起促炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1p、白细胞介素6、粒-巨噬细胞集落刺激因子等和趋化因子如白细胞介素8单核细胞趋化蛋白1等的持续分泌以及髓过氧化物酶的释放、炎症部位中性粒细胞和单核细胞生存时间延长。同时也可抑制抗炎因子白细胞介素10的表达。在细胞内部，TREM-1可诱发钙离子转移，使细胞表面信号相关激酶和磷脂酶c络氨酸磷酸化，增强或放大炎性反应，使其发生过度炎性反应。胞内菌如分枝杆菌属结核菌感染时却无此作用。在胞外菌引起的炎症反应疾病中，TREM-1广泛表达于皮肤、淋巴结及肺组织，在嗜中性白细胞、CD14单核巨噬细胞、肺泡巨噬细胞、肉芽肿及周围的单核细胞源性上皮样细胞高表达。TREM-1分为表达于细胞表面和可溶性2种形式。sTREM-1是诊断炎症性疾病的重要标志物。可在血浆、腹腔积液、胸腔积液等多种体液中检测出。表达于巨噬细胞和抗原提呈细胞表面的TREM-2主要参与机体的慢性炎症反应。

2 sTREM-1的临床应用

2.1 脓毒症：脓毒症是由病原体感染引起的系统性全身炎症反应，病情可进一步发展为严重脓毒症、脓毒症休克、多脏器功能障碍综合征，甚至死亡，所以脓毒症的早期诊断和及时治疗显得尤为重要。然而，目前无特异性的感染诊断标志物，有时使得脓毒症的诊断尤其是症状不典型的脓毒症诊断变得困难。作为在炎症反应中起重要作用的sTREM-1，自发现后已经受到广泛关注并就其是否能在感染的诊断和预后方面有应用价值涌现了许多实验和临床研究。2001年，Bouchon等［1］发现细菌性脓毒症患者外周中性粒细胞TREM-1水平明显升高，并证明TREM-1在脓毒症的发病机制中发挥重要作用。随后，逐渐有大量的研究表明血浆sTREM-1检测水平与脓毒症的诊断与预后呈正相关。多项研究［2-5］证实严重脓毒症组第1天血浆sTREM-1水平较脓毒症组明显高。结合序贯脏器功能衰竭评分，sTREM-1诊断感染的敏感性与特异性更高。提示sTREM-1检测可用于临床脓毒症的早期诊断并可用于评估脓毒症病情严重程度。然而，Su等［6］对ICU内新发感染的研究却表明，尽管sTREM-1诊断感染的敏感性和特异性最高，但仍然与降钙素原、C反应蛋白一样，对新发感染的诊断无意义。虽然这样的结果受入选人群、样本采集、样本量影响，但仍说明对sTREM-1的研究并不确切，且至今未确定诊断感染的截点，sTREM-1诊断感染的临床应用价值有待考察。血浆sTREM-1水平可提示脓毒症预后。从28d存活情况来看，非存活组血浆sTREM-1明显高于存活组，动态监测表明非存活组中血浆sTREM-1随时间发展而持续增高，而存活组血浆sTREM-1则逐渐下降；与其他诊断感染的标志物如降钙素原、C反应蛋白比较，动态血浆降钙素原、C反应蛋白水平均表现为随时间推移而下降，而与病情严重程度并不完全一致［7］。这些结果均提示在评估脓毒症病情严重程度及预后方面，血浆sTREM-1水平优于降钙素原、C反应蛋白。

2.2 呼吸机相关性肺炎（ventilation associated pneumonia，VAP）：虽然目前有不少研究致力于检测肺泡灌洗液中sTREM-1水平，但在VAP的诊断方面，sTREM-1的诊断价值仍有争议。有研究［8-9］表明，肺泡灌洗液sTREM-1水平可以单独用于诊断细菌性肺炎。而另一些研究［10］则表明尽管VAP组 sTREM-1水平较非VAP组浓度高，但差异无统计学意义。出现不同甚至相反的结果的原因可能与研究样本量大小、检测方法、标本提取技术等多方面因素相关，因为目前研究样本量普遍较小，不同实验室检测方法及试剂可能不一样，且肺泡灌洗液标本的提取在不同操作者中质量差异较大，所以出现不同或相反研究结果在所难免。为提高研究结果的可靠性，可以扩大样本量、统一检测方法及试剂、加强临床医师的操作规范培训。为了探讨sTREM-1在不同病原体感染性肺炎的特点，有研究［11］显示细菌和真菌感染的患者肺泡灌洗液sTREM-1浓度较病毒性肺炎、非典型肺炎、结核或非感染性炎症明显增高，而病毒、非典型病原体、结核感染与非感染炎症组中sTREM-1浓度差异无统计学意义。这印证了细菌、真菌可以刺激中性粒细胞、单核细胞表达sTREM-1，细菌、真菌是引起sTREM-1高表达的因素。肺泡灌洗液sTREM-1浓度对疾病的预后有潜在价值，持续升高的sTREM-1提示预后不良［12］。

2.3 胸腔积液：胸腔积液在临床中很常见，但其病因却往往难以诊断，尤其是对鉴别感染性胸腔积液困难，而单纯靠胸腔积液常规、生化检查也不能明确判断其是否合并感染，病原学检查相对滞后，往往延误诊治。为了验证胸腔积液中sTREM-1水平对细菌感染的诊断作用，Summah等［13］的研究显示，sTREM-1诊断细菌性胸腔积液的敏感性为78％（72％～83％），特异性为84％（80％～87％），阳性似然比6.0（3.3～10.7），阴性似然比0.22（0.12～0.40），表明sTREM-1是一项诊断及排除细菌性胸腔积液的良好指标。而且sTREM-1升高的程度与细菌负荷量正相关，可以良好地反映感染程度。因为诱导sTREM-1表达的主要是胞内菌而非胞外菌，所以在结核性胸腔积液中，sTREM-1表达水平较低［14］。另外，不论是细菌性胸腔积液还是结核性胸腔积液，其胸腔积液sTREM-1均较其各自血清sTREM-1明显升高，原因可能是在细菌、脂多糖等刺激后sTREM-1可在局部募集的中性粒细胞表面大量表达，而且由于胸膜的屏障作用未能扩散入血所致。除了胸水中可检测出sTREM-1升高外，有研究［15］证实腹部手术术后感染的腹腔积液sTREM-1水平也升高。这些都提示除了血浆外，sTREM-1可在局部感染组织中高表达。

2.4 非感染性疾病：作为炎症反应过程中的一个介质，sTREM-1不仅在感染性炎症方面高表达，有研

究提示在非感染性炎症反应中也起着一定的作用。如急性胰腺炎［16］、炎性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）［17］、类风湿关节炎［18］中，血清sTREM-1水平均不同程度升高，且与疾病的严重程度或活动程度呈正相关。这些结果表明，作为炎症反应中的一部分，sTREM-1不仅仅可被脂多糖、内毒素、革兰阴性杆菌等刺激引起表达，sTREM-1只是某种炎症反应通路上的其中一员，并无感染特异性。

总之，近年来国内外对sTREM-1的研究取得了一定的成果，目前较肯定的是血浆sTREM-1在脓毒症患者中明显升高，且与脓毒症严重程度及预后相关性良好，较降钙素原、C反应蛋白更有优势。然而，要将sTREM-1应用于临床感染的诊断及预后就必须先明确sTREM-1在炎症反应中确切的表达及作用机制，尤其是其配体的性质及其之间的作用机制及效应，目前关于sTREM-1的临床研究仍有限，需要进一步大样本的临床试验来研究sTREM-1的临床应用价值，尤其是感染方面的应用价值。

［1］ BOUCHON A，FACCHETTI F，WEIGAND MA，et al.Trem-1 amplifies inflammation and is a crucialmediator of septic shock［J］.Nature，2001，410（6832）：1103-1107.

［2］ ZHANG J，SHE DY，FENG D，et al.Dynamic changes of serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1（sTREM-1）reflect sepsis severity and can predict prognosis：a prospective study［J］.BMC Infect Dis，2011，11：53.

［3］ DIMOPOULOU I，PEKEKANOU A，MAVROU I，et al.Early serum levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in septic patients：Correlation with monocyte gene expression［J］.Crit Care，2012，27（3）：294-300.

［4］ LATOUR-PEREZ J，ALCALA-LOPEZ A，García-García MA，etal Prognostic value of the sTREM-1 plasma values in patients with sepsis：a cohort study［J］.Med Intensiva，2010，34（4）：231-236.

［5］ SUN J，SONG SD，ZHAO HJ.et al.Expression of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in septic patients and its relation with prognosis［J］.Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue，2011，23（5）：305-308.

［6］ SU L，HAN B，LIU C，et al.Value of soluble TREM-1，procalcitonin，and C-reactive protein serum levels as biomarkers for detecting bacteremia among sepsis patients with new fever in intensive care units：a prospective cohort study［J］.BMC Infect Dis，2012，12：157.

［7］ JEONG SJ，SONG YG，KIM CO，et al.Measurement of plasma strem-1 in patientswith severe sepsis receiving early goal-directed therapy and evaluation of its usefulness［J］.Shock，2012，37（6）：574-578.

［8］ SIRANOVIC M，KOVAC J，GOPCEVIC S，et al.Human soluble TREM-1：lung and serum levels in patients with bacterial ventilator associated pneumonia［J］.Acta Clin Croat，2011，50（3）：345-349.

［9］ 张婷婷，高宝安，陈世雄.可溶性髓样细胞触发受体1对呼吸机相关性肺炎临床诊断价值的研究［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2012，11（1）：37-40.

［10］ OUDHUIS GJ，BEUVING J，BERGMANS D，et al.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in bronchoalveolar lavage fluid is not predictive for ventilatorassociated pneumonia［J］.Intensive Care Med，2009，35（7）：1265-1270.

［11］ HUH JW，LIM CM，KOH Y，etal.Diagnostic utility of the soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in bronchoalveolar lavage fluid from patients with bilateral lung infiltrates［J］.Crit Care，2008，12（1）：R6.

［12］ WU CL，LU YT，KUNG YC，et al.Prognostic value of dynamic soluble triggering receptor expressed on myeloid cells in bronchoalveolar lavage fluid of patients with ventilator-associated pneumonia［J］.Respirology，2011，16（3）：487-494.

［13］ SUMMAH H.Pleural fluid soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a marker of bacterial infection：a metaanalysis［J］.BMC Infect Dis，2011，11：280.

［14］ 黄陆颖，巫艳彬，江静，等.胸腔积液可溶性髓系细胞触发受体1水平及意义［J］.临床荟萃，2010，25（23）：2040-2042.

［15］ PAMIREZ P，KOT P，MARTIV，et al.Diagnostic implications of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in patients with acute respiratory distress syndrome and abdominal diseases：a preliminary observational study［J］.Crit Care，2011，15（1）：R50.

［16］ 邵子力，曹良启，彭和平，等.髓样细胞表达触发受体1在重症急性胰腺炎中的表达和意义［J］.中华普通外科学文献，2010，4（4）：26-27，34.

［17］ BILLIOUD V，GIBOT S，MASSIN F，et al.Plasma soluble triggering receptor expressed onmyeloid cells-1 in Crohn's disease［J］.Dig Liver Dis，2012，44（6）：466-470.

［18］ CHOI ST，KANG EJ，HA YJ，et al.Levels of plasma-soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1（sTREM-1）are correlated with disease activity in rheumatoid arthritis［J］.J Rheumatol，2012，39（5）：933-938.

（本文编辑：刘斯静）

R446.5

A

1007-3205（2013）01-0108-03

2012-08-23；

2012-10-14

何龙秀（1988-），女，广东南雄人，汕头大学医学院医学硕士研究生，从事重症感染疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail：caiwenxun@126.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.01.047